《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第二章 中枢神经系统药 第一节 镇静催眠药和抗癫痫药 第二节 抗癫痫药

第二章中枢神经系统药第一节镇静催眠药和抗癫痫药

第二章 中枢神经系统药 第一节 镇静催眠药和抗癫痫药

第一节镇静催眠药焦虑、不安、过度兴奋中枢神经系统细胞镇静催眠药镇静催眠作用的异常放电神经细胞的抑制神经细胞神经细胞的去去极化的去极化极化抑制剂作用于氯离子通氯离子通道氯离子膜开放外流道上的GABA受体

第一节 镇静催眠药 焦虑、不安、过度兴奋 中枢神经系统细胞 的异常放电 神经细胞的 去极化 氯离子膜 外流 抑制神经细胞 的去极化 氯离子通道 开放 作用于氯离子通 道上的GABA受 体 神经细胞的去 极化抑制剂 镇静催眠药 镇静催眠作用

镇静催眠药分类神经系统抑制药镇静药催眠药抗惊厥类型小大中等药剂量作用强度轻微抑制中度抑制深度抑制（自然）睡眠患者状态清醒、安静全身麻醉按结构分类其它类喹唑酮第一代第二代第三代类、吡咯酮类巴比妥类苯二氮类咪唑并吡啶类氨基甲酸脂等

镇静催眠药分类 神经系统抑制药 类型 镇静药 催眠药 抗惊厥 药剂量 小 中等 大 作用强度 轻微抑制 中度抑制 深度抑制 患者状态 清醒、安静 （自然）睡眠 全身麻醉 按结构分类 第一代 巴比妥类 第二代 苯二氮类 第三代 咪唑并吡啶类 其它类喹唑酮 类、吡咯酮类、 氨基甲酸脂等

巴比妥类镇静催眠药(1) 结构HHHHOR1RIRIOH-OR2OHR2RNNpKa7.1-8.1NHpKal11.7-12.7HH单内酰亚胺取代巴比妥酸（内酰胺）双内酰亚胺巴比妥类药物的互变异构体

一、巴比妥类镇静催眠药 （1）结构 取代巴比妥酸（内酰胺） 单内酰亚胺 双内酰亚胺 巴比妥类药物的互变异构体 pKa7.1-8.1 pKa11.7-12.7

(2）酸性理解常数与活性酸性理解常数与活性（Table-1)巴比海羧巴苯巴比苯巴比异戊巴戊巴比丙烯巴比妥酸妥妥妥比妥比妥妥酸HH烯丙基C.HsCHCHsC,HsR11-环基R2戊基H异戊基戊基C.HsC.Hs烯基7.77.98.08.44.123.757.40pKa分子(%)500.050.0275.9779.9290.9166.61分子生理状态离子离子各一半多数分子多数分分子子透过血脑不易透过率逐步增大屏障脑中浓度无逐步增大无活性起效增快和作用增强

（2）酸性理解常数与活性 酸性理解常数与活性（Table-1) 巴比 妥酸 苯巴比 妥酸 苯巴比 妥 丙烯巴比 妥 异戊巴 比妥 戊巴比 妥 海羧巴 比妥 R1 R2 H H C2H5 烯丙基 C2H5 C2H5 C2H5 H C6H5 C6H5 戊基 异戊基 戊基 1-环基 烯基 pKa 4.12 3.75 7.40 7.7 7.9 8.0 8.4 分子(%) 0.05 0.02 50 66.61 75.97 79.92 90.91 生理状态 离子 离子 各一半 多数分子 多数分 子 分子 分子 透过血脑 屏障 不易 透过率逐步增大 脑中浓度 无 逐步增大 活性 无 起效增快和作用增强

(2）月脂水分配系数与活性(Table-2)脂水分配系数与活性例子镇静催眠作用C(R') + C(R2)无巴比妥酸0戊巴比妥4出现戊巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比最强7~8妥、环己巴比妥、可可巴比妥等超过10产生惊厥作用结果与讨论药物必需有一个适当的脂水分配系数，才有利于其在体内的转运和分布。中板神经系统的药物需要透过血脑屏障，因此亲脂性对于巴比妥类药物的镇静催眠作用影响很大。5位取代基的数目越多，碳原子总数越大，药物分子的亲脂性就会越强，显效时间就会越快，作用强度就会越大。另外，硫原子等排2位上的氧原子，形成亲脂性更大的硫巴比妥类，其分子更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，所以药物起效亦增快

（2）脂水分配系数与活性 脂水分配系数与活性（Table-2) C( R1 ) + C( R2 ) 镇静催眠作用 例子 0 无 巴比妥酸 4 出现 戊巴比妥 7~8 最强 戊巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比 妥、环己巴比妥、可可巴比妥等 超过10 产生惊厥作用 结果与讨论 药物必需有一个适当的脂水分配系数，才有利于其在体 内的转运和分布。中枢神经系统的药物需要透过血脑屏障，因此亲脂性 对于巴比妥类药物的镇静催眠作用影响很大。5位取代基的数目越多， 碳原子总数越大，药物分子的亲脂性就会越强，显效时间就会越快，作 用强度就会越大。另外，硫原子等排2位上的氧原子，形成亲脂性更大 的硫巴比妥类，其分子更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，所以药物 起效亦增快

（3）作用强度和起效快慢酸性理解常数脂水分配系数理化性质药物透过血脑屏障的速率到达中枢神经系统的浓度决定其作用强度决定药物的起效快慢作用强度起效快慢

（3）作用强度和起效快慢 作用强度 起效快慢 理化性质 酸性理解常数 脂水分配系数 到达中枢神经系统的 浓度决定其作用强度 药物透过血脑屏障的速率 决定药物的起效快慢

(4）构效关系图R3起效快R3=CHN-R1S等排起效快R2NHR1（R2）=H无活性；C(R'）+C(R2）=4有活性：C(R)+C(R2）=7-8活性最好

O O N H O R1 R2 R3 N S等排起效快 R3=CH3, 起效快 R1 （ R2）=H无活性；C( R1 ) + C( R2 )=4有 活性； C( R1 ) + C( R2 ) =7-8活性最好 （4）构效关系图

（5）代谢快慢与作用时效丙烯巴比妥戊巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥海羧巴比妥烯丙基C,H,C,H,C.HsC,HsR!戊基C.Hs异戊基戊基1-环基烯基R2P450酶系催R?氧化成醇逐渐变易不易氧化化氧化RI/R作用时效长效中效短效短效超短效巴比妥类药物在肝脏内进行代谢，最主要的代谢方式是5位取代基被P450酶系催化氧化，氧化产物因脂溶性下降而失活。其它代谢途径还有2位脱硫、内胺水解开环等。5位取代基不同，代谢速率不同，药物作用的时效亦不同，直链饱和烃基或芳基不易氧化，故持效较长，如苯巴比妥：支链烃基或不饱和烃基易氧化，故持效较短，如海索巴比妥

苯巴比妥 异戊巴比妥 丙烯巴比妥 戊巴比妥 海羧巴比妥 R1 C2H5 C2H5 烯丙基 C2H5 C2H5 R2 C6H5 异戊基 戊基 戊基 1-环基烯基 P450酶系催 化氧化R1 /R2 不易氧化 R2 氧化成醇逐渐变易 作用时效 长效 中效 短效 短效 超短效 巴比妥类药物在肝脏内进行代谢，最主要的代谢方式是5位取代基被P450酶系 催化氧化，氧化产物因脂溶性下降而失活。其它代谢途径还有2位脱硫、内酰 胺水解开环等。5位取代基不同，代谢速率不同，药物作用的时效亦不同，直 链饱和烃基或芳基不易氧化，故持效较长，如苯巴比妥；支链烃基或不饱和烃 基易氧化，故持效较短，如海索巴比妥。 （5）代谢快慢与作用时效

(6)1作用机制（1）神经传导是一种神经细胞或神经元的放电过程，一般细胞膜的两侧存在电位差，当去极化时，可形成神经兴奋冲动的传导。镇静催眠药的作用就是与体内神经细胞膜上的受体相作用，抑制细胞膜去极化或导致超极化，从而抑制神经兴奋冲动的传导。（2）Y-氨基丁酸（GABA)中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质，是一种内源性神经兴奋抑制剂。（3）GABAa受体一种糖蛋白，存在于人体内的多种神经元中脑内主要是GABAa。该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子通道相偶联。GABAa至少有五个结合位点，除了GABA外，还有巴比妥类和苯二氮卓类的结合位点等（4）巴比妥类药物的抑制功能巴比妥类药物对GABA的释放、代谢或重摄入不能产生影响，而是与GABAa的特定位点作用，延长GABA的作用时间，从而延长氯离子通道的开放（氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制神经元的放电）时间

（6）作用机制 （2）γ-氨基丁酸(GABA)中枢神经系统一种重要的抑制性神经 递质，是一种内源性神经兴奋抑制剂。 （3）GABAa受体一种糖蛋白，存在于人体内的多种神经元中， 脑内主要是GABAa。该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子 通道相偶联。 GABAa至少有五个结合位点，除了GABA外，还 有巴比妥类和苯二氮卓类的结合位点等 （1）神经传导是一种神经细胞或神经元的放电过程，一般细 胞膜的两侧存在电位差，当去极化时，可形成神经兴奋冲动的 传导。镇静催眠药的作用就是与体内神经细胞膜上的受体相作 用，抑制细胞膜去极化或导致超极化，从而抑制神经兴奋冲动 的传导。 （4） 巴比妥类药物的抑制功能 巴比妥类药物对GABA的 释放、代谢或重摄入不能产生影响，而是与GABAa的特定位 点作用，延长GABA的作用时间，从而延长氯离子通道的开放 （氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制神 经元的放电）时间