《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第三章 外周神经系统药 第五节 拟肾上腺素药 第六节 组胺H1受体拮抗剂

第三章外周神经系统药物第五节拟肾上腺素药

第三章 外周神经系统药物 第五节 拟肾上腺素药

?肾上腺素药物的作用靶点与分类外周神经系统传入神经乙酰胆碱传出神经释放机体应激肾上腺素能神经胆碱能神经神经末梢释放的递质不同释放间接作用药间接促进去甲肾上腺素拟肾上腺素药受体激动剂混合作用药和肾上腺素直接作用直接作用药肾上腺素能受体受体拮抗剂抗肾上腺素药产生生物效应

外周神经系统 传出神经 传入神经 胆碱能神经 神经末梢释放的递质不同 肾上腺素能神经 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 和肾上腺素 一、肾上腺素药物的作用靶点与分类 机体应激 释放 释放 肾上腺素能受体 产生生物效应 受体激动剂 拟肾上腺素药 直接作用 受体拮抗剂 抗肾上腺素药 间接作用药 直接作用药 混合作用药 间接促进

肾上腺素能受体的分类与效应肾上腺素能受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1)受体α型β型亚型β1β2β3ala2气管、子中枢神经细胞、O血管平滑肌、脂肪细小心脏主要分布某些非神经支配宫肌、血胞脏细胞管壁的血管平滑肌心肌收缩支气管、平滑肌收缩，表抑制去甲肾上腺力加强，子宫和血激动后的现为血管收缩分解脂素的释放，心脏排血肪效应外周阻力增大，管平滑肌降低血压量增加，松弛血压上升血压升高激动剂治疗平喘和改强心和抗降压升压和抗休克休克善微旋环临床疗效肥胖病

二、肾上腺素能受体的分类与效应 肾上腺素能受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1) 受体 α型 β型 亚型 α1 α2 β1 β2 β3 主要分布 血管平滑肌、心 脏细胞 中枢神经细胞、 某些非神经支配 的血管平滑肌 心脏 气管、子 宫肌、血 管壁 脂肪细 胞 激动后的 效应 平滑肌收缩，表 现为血管收缩， 外周阻力增大， 血压上升 抑制去甲肾上腺 素的释放， 降低血压 心肌收缩 力加强， 心脏排血 量增加， 血压升高 支气管、 子宫和血 管平滑肌 松弛 分解脂 肪 激动剂 临床疗效 升压和抗休克 降压 强心和抗 休克 平喘和改 善微旋环 治疗 肥胖病

三、肾上腺素能受体激动剂（1）先导化合物先导化合物HOHHO.CH肾上腺素HO内原性肾上腺素受体激动剂兴奋心脏、收缩血管、α、β受体易氧化、酶解失活松驰支气管平滑肌性质不稳定选择性不高抗休克、平喘肾上腺素结构改造拟肾上腺素药时效延长选择性提高

三、肾上腺素能受体激动剂 （1）先导化合物 肾上腺素 内原性肾上腺素受体激动剂 选择性不高 兴奋心脏、收缩血管、 松弛支气管平滑肌 α、β受体 选择性提高 拟肾上腺素药 先导化合物 肾上腺素结构改造 抗休克、平喘 性质不稳定 易氧化、酶解失活 时效延长

(2)基本结构HOHHOHHO麻黄碱CHCHCHHO肾上腺素HHONHHO多巴胺基本结构肾上腺素前体药物

（2）基本结构 麻黄碱 多巴胺 肾上腺素 基本结构 肾上腺素前体药物

（3）结构改造①麻黄碱可口服儿茶酚结构易受氧位甲基稳定性增强转移酶代谢降低口服活性作用时效延长HOHOHHHOCHCHCHHO作用强度降低（失去氢键位阻效应，单胺氧化酶脱胺代谢减弱增加位阻）：中枢副作用增加（分子极性降低）其左旋体（1R,2S)能兴奋α、两种受体麻黄碱能直接和间接发挥拟肾上腺素作用，但右旋体（1S,2R)就只有间接作用

（3）结构改造 ①麻黄碱 儿茶酚结构易受氧位甲基 转移酶代谢降低口服活性 稳定性增强 作用时效延长 作用强度降低（失去氢键 ，增加位阻）；中枢副作 用增加（分子极性降低） 位阻效应，单胺氧 化酶脱胺代谢减弱 其左旋体（1R,2S)能兴奋α、β两种受体， 能直接和间接发挥拟肾上腺素作用，但 右旋体（1S,2R)就只有间接作用 麻黄碱 可口服

②沙丁胺醇R，对受体选择性的影响HOHR推论结论受体选择性药物名称XR3βa3'.4°-diOHaB受体与氨基的作用点邻近有一亲脂口袋，可与较大N烷基发生疏水键合H去甲肾上腺素P受体选择性增加肾上腺素BCH334"-di0HaR逐渐增大3,4'-diOHB异丙肾上腺素CH(CH3)23°-CH,OH沙丁醇胺β2C(CH3)34-0H3,5-diCI克仑特罗β2C(CH3)34'-NH2

②沙丁胺醇 R3 对受体选择性的影响 药物名称 受体选择性 结论 推论 X R3 α β 去甲肾上腺素 3′,4′-diOH H α R3 逐 渐 增 大 β 受 体 选 择 性 增 加 β2 受 体 与 氨 基 的 作 用 点 邻 近 有 一 亲 脂 口 袋 ， 可 与 较 大 N- 烷 基 发 生 疏 水 键 合 肾上腺素 3′,4′-diOH CH3 α β 异丙肾上腺素 3′,4′-diOH CH(CH3 ) 2 β 沙丁醇胺 3′ -CH2OH 4′-OH C(CH3 ) 3 β2 克仑特罗 3′,5′-diCI 4′-NH2 C(CH3 ) 3 β2

(4)构效关系N-烷基的大小对受体的选择R,=OH,β-碳原子性有密切关系。N-烷基越R活性大于S大，β受体的选择性越大，苯乙醇胺的相对地α受体的亲和力越小基本结构R,=甲基，外周拟肾上腺素活性减弱，中枢作用增强苯环上羟基可显著增强活性作用时效延长。尤以3.4°-位羟基最明显两个碳原子长度活性最佳（5）作用方式结构中苯环与受体形成疏水键，质子化氨基与受体形成离子键，苯环上间位酚羟基和侧链的羟基是与受体形成氢键的作用位点：较大N-烷基与β2受体发生疏水键合

（4）构效关系 苯乙醇胺的 基本结构 苯环上羟基可显著增强活性 尤以3′,4′-位羟基最明显 R1=OH, ,β-碳原子 R活性大于S R2 =甲基，外周拟肾上腺素 活性减弱，中枢作用增强， 作用时效延长。 N-烷基的大小对受体的选择 性有密切关系。N-烷基越 大，β受体的选择性越大， 相对地α受体的亲和力越小 α 结构中苯环与受体形成疏水键，质子化氨基与受体形成离子键，苯环上间 位酚羟基和侧链的β羟基是与受体形成氢键的作用位点；较大N-烷基与β2 受体发生疏水键合。 （5）作用方式 两个碳原子长度 活性最佳

作业简述肾1.指出肾上腺素能受体激动剂的基本结构，个上腺素的受体选择性为何不如沙丁醇胺？

作业 1. 指出肾上腺素能受体激动剂的基本结构，简述肾 上腺素的受体选择性为何不如沙丁醇胺？

第三章久外周神经系统药物第六节组胺H受体拮抗剂

第三章 外周神经系统药物 第六节 组胺H1受体拮抗剂