《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第十二章 新药设计与开发 第二节 药物作用的生理学基础

第十二章新药设计与开发第二节车药物作用的生理学基础

第十二章 新药设计与开发 第二节 药物作用的生理学基础

一、药物产生作用的主要因素药物药效研究体外研究体内研究由于体内与体外的差异会导致三种不同的结果体外有效体外无效体外和体内体外和体内均无效都有效而体内无效而体内有效体内药物到达靶体内药物到达体内药物到达靶点的浓度不够点前代谢失活点前被代谢活化药物在体内的吸收、转运、分布、代谢和消除直接影响有关体内药物的药效不仅取决于它与靶点相互作用的诸多方面（结构因素，可由体外研究完成），还取决于它在体内的吸收、分布、代谢和消除（动力学因素，只能由体内研究完成）

一、药物产生作用的主要因素 体外有效 而体内无效 体内药物到达靶 点的浓度不够 体内药物到达靶 点前代谢失活 体外无效 而体内有效 体内药物到达靶 点前被代谢活化 体外和体内 都有效 药物药效研究 体内药物的药效不仅取决于它与靶点相互作用的诸多方面 （结构因素，可由体外研究完成），还取决于它在体内的吸 收、分布、代谢和消除（动力学因素，只能由体内研究完成） 体外研究 体内研究 由于体内与体外的差异会导致三种不同的结果 体外和体内 均无效 药物在体内的吸收、转运、分 布、代谢和消除直接影响有关

药物根据分子水平上的作用方式非特异性结构药物特异性结构药物药物的活性主要取决于体药物的活性主要取决于体内内药物到达靶点的浓度药物与靶点相互作用的强度与化学结构类型的关系较少，主要受体内药物与受体的结构在空间上互补、药物的吸收、分布、代谢和消除的影响在电荷分布上匹配，通过键力相互结合受受体结构因素控制受动力学因素控制主要与药物理化性质相关主要与药物分子结构相关药物产生作用的主要因素

根据分子水平上的作用方式 非特异性结构药物 药物 特异性结构药物 与化学结构类型的关系较少，主要受体内 药物的吸收、分布、代谢和消除的影响 药物与受体的结构在空间上互补、 在电荷分布上匹配，通过键力相互 结合 药物产生作用的主要因素 药物的活性主要取决于体 内药物到达靶点的浓度 药物的活性主要取决于体内 药物与靶点相互作用的强度 受动力学因素控制 受受体结构因素控制 主要与药物理化性质相关 主要与药物分子结构相关

二、药物作用的体内过程口服给药药物在体内的基本过程药物胃肠道非肠道给药吸收血液或间接组织代谢或间接分布直接直接到达靶点部位各组织及血浆蛋白到达非靶点部位代谢产生药理作用产生毒副作用尿道或肠道或非毒副作用排泄体外

二、药物作用的体内过程 口服给药 代谢 尿道或肠道 分布 到达靶点部位 产生药理作用 产生毒副作用 或非毒副作用 到达非靶点部位 排泄 药物 胃肠道 血液 吸收 各组织及血浆蛋白 体外 直接 或间接 直接 或间接 组织代谢 药物在体内的基本过程

三、评价药物体内疗效的动力学参数生物利用度药物到达靶点部位的浓度评价药物体内疗效的药物到达靶点部位的速率药物的起效快慢动力学参数药物到达靶点部位后代谢药物的作用时效取决于失活的速率取决于药物的理化性质药物的结构解离度等溶解度脂水分配系数

三、评价药物体内疗效的动力学参数 评价药物体内疗效的 动力学参数 药物到达靶点部位的浓度 药物到达靶点部位的速率 药物到达靶点部位后代谢 失活的速率 生物利用度 药物的起效快慢 药物的作用时效 药物的理化性质 药物的结构 溶解度 取决于 取决于 脂水分配系数 解离度等

四、药物的理化性质对活性的影响药物给药在体内组织或细胞间的吸收、转运与扩散以水溶液（体液、血液同时穿越各种脂质生物膜（包括各种和细胞浆液）为载体细胞膜、线粒体和细胞核的外膜）作用部位药物与受体结合要求药物具备一定同时要求药物具备一产生活性定的脂溶性或亲脂性的水溶性或亲水性相对大小脂水分配系数

四、药物的理化性质对活性的影响 在体内组织或细胞间 的吸收、转运与扩散 以水溶液（体液、血液 和细胞浆液）为载体 同时穿越各种脂质生物膜（包括各种 细胞膜、线粒体和细胞核的外膜） 作用部位 要求药物具备一定 的水溶性或亲水性 同时要求药物具备一 定的脂溶性或亲脂性 药物与受体结合 产生活性 药物 给药 相对大小 脂水分配系数

i）溶解度、分配系数对药效的影响脂水分配系数：IgP=IgCo/Cw一药物在油相（正辛醇）中的平衡浓度Co-药物在水相中的平衡浓度Cw-适当的脂水分配系数，有利于药物在人体组织中的脂水相间转运，药物容易到达作用部位，从而产生理想的药效。过大或过小的脂水分配系数都会构成药物吸收的限速步骤，不利于药物吸收药物的脂溶性和水溶性取决于药物分子的极性及形成氢键的能力。引入极性基团（包括离子基团和氢键基团）有利于提高分子的亲水性：引入非极性基团有利于提高分子的亲脂性。对于作用于不同系统的药物，有着不同的亲脂性要求。中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障，适当增加药物的亲脂性，有利于吸收，可增加活性。如巴比妥类的麻醉药属结构非特异性药物，其麻醉活性与结构无明显关系，但与药物的logP有关，一般规律是在一定范围内logP越大，麻醉作用越强。对于需要较大分配系数的药物来说，同系物的活性随着碳链长度的增加而增强：但碳链过长，活性反而下降，适度的亲脂性，能显示最强的药物活性

i）溶解度、分配系数对药效的影响 药物作用的生物靶 点 脂水分配系数: lgP = lgCo/Cw Co——药物在油相（正辛醇）中的平衡浓度 Cw ——药物在水相中的平衡浓度 适当的脂水分配系数，有利于药物在人体组织中的脂水相间转运，药物容易 到达作用部位，从而产生理想的药效。过大或过小的脂水分配系数都会构成药物 吸收的限速步骤，不利于药物吸收 药物的脂溶性和水溶性取决于药物分子的极性及形成氢键的能力。引入极性 基团（包括离子基团和氢键基团）有利于提高分子的亲水性；引入非极性基团有 利于提高分子的亲脂性。 对于作用于不同系统的药物，有着不同的亲脂性要求。中枢神经系统的药 物，需要穿过血脑屏障，适当增加药物的亲脂性，有利于吸收，可增加活性。如 巴比妥类的麻醉药属结构非特异性药物，其麻醉活性与结构无明显关系，但与药 物的logP有关，一般规律是在一定范围内logP越大，麻醉作用越强。 对于需要较大分配系数的药物来说，同系物的活性随着碳链长度的增加而增 强；但碳链过长，活性反而下降，适度的亲脂性，能显示最强的药物活性

酸碱性和解离度对药效的影响ii有机药物多数为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液的pH值决定。当药物的解离度过大，会减少药物在亲脂性组织中的吸收；当解离度过低不利于药物的转运（水是体内药物传输的载体，离解度过低会导致亲水性下降）一般只有合适的解离度，才使药物具有最大活性。如弱酸性药物阿司匹林在胃中99%呈分子型，很容易被吸收：而弱碱性药物可待因在胃中几乎100%解离，无法吸收，只有进入肠中才能吸收良好。完全离子化的化合物季铵盐，在胃肠道均不易吸收，更不能进入神经系统。所以某些外周型解痉药在结构设计时，引入季铵基团，可减少对中枢神经系统的副作用。药物解离度对活性影响的最经典例子是巴比妥类药物。由于5位取代基不同，其pKa有差别，在体内的解离度不同，透过血脑屏障的速度和浓度亦不同，因而在镇静、催眠作用的强弱及显效快慢上表现出明显的差异

ii）酸碱性和解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，其解离度由化 合物的解离常数pKa和溶液的pH值决定。 当药物的解离度过大，会减少药物在亲脂性组织中的吸收；当解离度过低， 不利于药物的转运（水是体内药物传输的载体，离解度过低会导致亲水性下降）， 一般只有合适的解离度，才使药物具有最大活性。如弱酸性药物阿司匹林在胃 中99%呈分子型，很容易被吸收；而弱碱性药物可待因在胃中几乎100%解离， 无法吸收，只有进入肠中才能吸收良好。完全离子化的化合物季铵盐，在胃肠道 均不易吸收，更不能进入神经系统。所以某些外周型解痉药在结构设计时，引入 季铵基团，可减少对中枢神经系统的副作用。 药物解离度对活性影响的最经典例子是巴比妥类药物。由于5位取代基不同，其 pKa有差别，在体内的解离度不同，透过血脑屏障的速度和浓度亦不同，因而在 镇静、催眠作用的强弱及显效快慢上表现出明显的差异

五、药物的结构对活性的影响（1）药物与受体结合方式的分类药物与受体的结合方式可逆的结合方式不可逆的结合方式离子键氢键疏水键范德华力共价键（包括配位键）电荷转移复合强而持久，但如有毒性，亦是不可逆的胆碱酯酶抑制剂、烷化基类抗肿瘤药和β-内酰胺抗生素等电荷转移复合：电子相对丰富的分子与电子相对缺之的分子之间通过电荷转移而形成的。电荷转移复合物的键既不同于离子键亦不同于共价键，这种键的键能较低，复合物相对比较稳定。疏水相互作用：由于水分子在疏水基团的外围形成有序排列。当两疏水区相互靠近时，两疏水区之间水分子有序状态的减少而使体系的自由能降低，稳定了两个疏水区的结合

五、药物的结构对活性的影响 （1）药物与受体结合方式的分类 药物与受体的结合方式 可逆的结合方式 不可逆的结合方式 离子键 氢键 疏水键 范德华力 电荷转移复合 共价键（包括配位键） 疏水相互作用：由于水分子在疏水基团的外围形成有序排列。当两疏水区相互靠 近时，两疏水区之间水分子有序状态的减少而使体系的自由能降低，稳定了两个 疏水区的结合。 电荷转移复合：电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间 通过电荷转移而形成的。电荷转移复合物的键既不同于离子键， 亦不同于共价键，这种键的键能较低，复合物相对比较稳定。 强而持久，但如有毒性，亦是不可逆的 胆碱酯酶抑制剂、烷化基类抗肿瘤药和β-内酰胺抗生素等

（2）各功能基团对结合力的影响I在药物分子中引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合。在药物设计中，若想增加药物亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烃基是首选方法，尤其是作用于中枢神经系统的药物。II）在药物分子中引入强吸电子基卤素，可影响药物的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。一般在苯环上引入卤素能增加脂溶性，每增加一个卤原子，脂水分配系数可增加4~20倍。如盼噻嗪类药物，2位上没有取代基时，几乎无抗精神病作用。2位上引入三氟甲基得到氟奋乃静，由于CF3的吸电子作用比氯原子强，其安定作用比奋乃静强4~5倍IⅢI）在药物分子中引入羟基可增加分子的水溶性。在脂肪链上有羟基可使其毒性下降，但一般活性亦下降。相反在芳环上引入羟基，有利于药物与受体的结合使活性增强，但毒性亦相应增强。当羟基酰化成酯，其活性降低或消失，一般可用来制备前药。IV）用巯基等排羟基，其脂溶性比相应羟基的高，更易于吸收V）仅有磺酸基的化合物一般没有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。磺酸基在药物设计中常用于增加药物的亲水性和溶解度

（2）各功能基团对结合力的影响 I）在药物分子中引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合。在药物设计中，若 想增加药物亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烃基是首选方法，尤其是作用于 中枢神经系统的药物。 II）在药物分子中引入强吸电子基卤素，可影响药物的电荷分布，从而增强与受 体的电性结合作用。一般在苯环上引入卤素能增加脂溶性，每增加一个卤原子， 脂水分配系数可增加4~20倍。如吩噻嗪类药物，2位上没有取代基时，几乎无抗 精神病作用。2位上引入三氟甲基得到氟奋乃静，由于CF3的吸电子作用比氯原 子强，其安定作用比奋乃静强4~5倍 III）在药物分子中引入羟基可增加分子的水溶性。在脂肪链上有羟基可使其毒 性下降，但一般活性亦下降。相反在芳环上引入羟基，有利于药物与受体的结合， 使活性增强，但毒性亦相应增强。当羟基酰化成酯，其活性降低或消失，一般可 用来制备前药。 IV）用巯基等排羟基，其脂溶性比相应羟基的高，更易于吸收 V）仅有磺酸基的化合物一般没有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。磺酸 基在药物设计中常用于增加药物的亲水性和溶解度