《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第八章 抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素

第八章抗生素第一节β-内酰胺抗生素

第八章 抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素

一、合成方法分类微生素的代谢产体外能抑制微生物的生长和存物或合成类似物活，对寄主不产生严重副作用临床上多数抗生素某些抗生素有抗生素抑制病原菌的生长抗肿瘤活性治疗大多数细肿瘤化疗菌感染性疾病合成方法半合成全合成生物合成改善生物利用度稳定性毒副作用抗菌谱提高疗效结构改造改变用药途径扩大抗菌谱减少耐药性提高稳定性降低毒副作用

一、合成方法分类 抗生素 微生素的代谢产 物或合成类似物 体外能抑制微生物的生长和存 活，对寄主不产生严重副作用 临床上多数抗生素 抑制病原菌的生长 治疗大多数细 菌感染性疾病 某些抗生素有 抗肿瘤活性 肿瘤化疗 合成方法 生物合成 半合成 全合成 稳定性 毒副作用 抗菌谱 结构改造 提高稳定性 降低毒副作用 改善生物利用度 扩大抗菌谱 减少耐药性 提高疗效 改变用药途径

二、抗生素及其抗菌机制的分类抗生素抗肿瘤抗真菌抗结核治疗细菌感染性抗生素抗生素抗生素疾病抗生素按化学结构四环素类β-内酰胺氨基糖苷类大环内酯类抗菌机制干扰蛋白抑制核酸的与细胞膜抑制细菌细胞壁转录与复制质的合成的合成相互作用NalicixicAcid青霉素类多粘菌素利福霉素类，氨基糖苷类二氯丫啶头孢菌素类短杆菌素四环素类，氯霉素类

二、抗生素及其抗菌机制的分类 抗生素 按化学结构 β-内酰胺 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 治疗细菌感染性 疾病抗生素 抗肿瘤 抗生素 抗真菌 抗生素 抗结核 抗生素 抗菌机制 抑制细菌细胞壁 的合成 与细胞膜 相互作用 干扰蛋白 质的合成 抑制核酸的 转录与复制 青霉素类 头孢菌素类 多粘菌素 短杆菌素 利福霉素类，氨基糖苷类 四环素类，氯霉素类 Nalicixic Acid 二氯丫啶

三、耐药机制分类细菌产生一种或多种水解细菌自身发生突变或细菌酶来水解或修饰进入细菌产生某种酶的饰使抗生素内的抗生素的作用靶点发生改变抗生素分解抗菌药作用靶或失去活性点发生改变耐药菌的耐药机制细胞特性的细菌产生改变药泵细菌细胞膜的渗透性或其他特将药物泵出细胞外性的改变导致药物无法进入细胞内

三、耐药机制分类 耐药菌的耐药机制 抗生素分解 或失去活性 抗菌药作用靶 点发生改变 细胞特性的 改变 细菌产生 药泵 细菌产生一种或多种水解 酶来水解或修饰进入细菌 内的抗生素 细菌自身发生突变或细菌 产生某种酶的饰使抗生素 的作用靶点发生改变 细菌细胞膜的渗透性或其他特 性的改变导致药物无法进入细 胞内 将药物泵出细胞外

四、B-内酰胺抗生素（1）分类β-内酰胺抗生素的药效基团四个原子组成的环的张力较大与细菌发生酰化作用β-内酰胺环化学性质不稳定抑制细菌细胞壁合成根据所连杂环的化学结构非典型的青霉素类头胞菌素类β-内酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺

四、 β-内酰胺抗生素 （1）分类 β-内酰胺抗生素 的药效基团 四个原子组成的 β-内酰胺环 环的张力较大 化学性质不稳定 与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁合成 根据所连杂环的 化学结构 青霉素类 头胞菌素类 非典型的 β-内酰胺抗生素 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环β-内酰胺

(2)基本结构RCONIKRCONHKCOOHCOOHX-H或OCHX-H或OCH单环β-内酰胺青霉素类头胞菌素类碳青霉烯青霉烯氧青霉烷β-内酰胺环为一平面结构，但两个稠合环不共平面沿N-1C-5或N-1C-6轴折叠

（2）基本结构 X=H或OCH3 青霉素类 X=H或OCH3 头胞菌素类 青霉烯 氧青霉烷 碳青霉烯 单环β-内酰胺 β-内酰胺环为一平面结构，但两个稠合环不共平面， 沿N-1—C-5或N-1—C-6轴折叠

（3）作用机理N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸交替组成线性状聚糖链短肽NAGNAMNAM NAGL-AlaD-Glu—m-DAP-D-AlaD-Ala D-Ala—D-Ala-m-DAP-D-Glu-L-AlaD-丙酰胺-D-丙氨酸二者构象类似粘肽转肽酶β-内酰胺抗生素共价结合不可逆抑制NAGNAMNAMHNAGH细胞不能定型而承受胞内高渗透压L-Aa-D-Glu-m-DAP-D-Ala-D-AlaD-Ala-m-DAP-D-Glu-L-Ala细胞死亡细菌细胞壁具有网状结构的粘肽的主要成分含糖多肽（细胞壁）高选择性β-内酰胺抗生素没有胞壁哺（bu）乳动物

（3）作用机理 细菌细胞壁 粘肽 的主要成分 具有网状结构的 含糖多肽（细胞壁） β-内酰胺抗生素 D-丙酰胺-D-丙氨酸 粘肽转肽酶 二者构象 类似 不可逆抑制 共价结合 细胞死亡 细胞不能定型而承 受胞内高渗透压 β-内酰胺抗生素 没有胞壁哺(bu)乳动物 高选择性 N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸交替组成线性状聚糖链短肽

(4)耐药机制与过敏反应如青霉素酶、头胞菌素酶耐药细菌生成β-内酰胺水解酶头胞味辛酶等抗生素失去抗菌活性β-内酰胺环开环降解β-内酰胺的过敏原外原性内原性自身并非过敏原抗生素在生物合成过程中带入的来自于生产、贮存、和使用过程中残留量的蛋白多肽类杂质β-内酰胺的开环自聚控制杂质含量就可控制过敏发生率过敏反应发生率高开环后形成稳定的青霉素类且发生交叉过敏青霉噻唑基β-内酰胺头胞菌素类过敏反应发生率低开环后不形成稳定的不引起交叉过敏头胞噻嗪基

（4）耐药机制与过敏反应 耐药细菌 生成β-内酰胺水解酶 如青霉素酶、头胞菌素酶、 头胞呋辛酶等 β-内酰胺环开环降解 抗生素在生物合成过程中带入的 残留量的蛋白多肽类杂质 β-内酰胺的过敏原 外原性 内原性 抗生素失去抗菌活性 来自于生产、贮存、和使用过程中 β-内酰胺的开环自聚 自身并非过敏原 控制杂质含量就可控制过敏发生率 β-内酰胺 青霉素类 头胞菌素类 过敏反应发生率高 且发生交叉过敏 开环后形成稳定的 青霉噻唑基 过敏反应发生率低 不引起交叉过敏 开环后不形成稳定的 头胞噻嗪基

五、青霉素类（1）青霉素G钠易氧化青霉素G钠主要用于革兰氏阳性菌（胞壁粘肽含量较阴性菌高），如链球菌、肺炎球菌、葡萄C,H,CH,球菌等引起的全身或严重的局部感染。易溶于水COONa易被胃酸或碱水解不能口服水溶液不稳定C,H,OCH,CONH青霉素G的侧链中，引入电负性的氧原子，得到青霉素V，COOK青霉素V侧链羰基阻止了电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，不易被胃酸破坏，可口服，且作用时效亦较长

五、青霉素类 （1）青霉素G钠 青霉素G钠 易溶于水 不能口服 易被胃酸或碱水解 水溶液不稳定 易氧化 主要用于革兰氏阳性菌（胞壁粘肽含量较 阴性菌高），如链球菌、肺炎球菌、葡萄 球菌等引起的全身或严重的局部感染。 青霉素G的侧链中，引入电负 性的氧原子，得到青霉素V, 青霉素V 侧链羰基阻止了电子向β-内酰胺环 的转移，增加了对酸的稳定性，不易被胃酸 破坏，可口服，且作用时效亦较长

（2）苯唑西林钠青霉素G钠的出现对该抗生素不敏感的葡萄球菌产成β-内酰胺水解酶广泛使用葡萄球菌导致青霉素G钠水解青霉素类似物的研究发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定较大的空间效应限制了侧链R与羧基间的单键较大的空间位阻阻止旋转，降低了抗生素与酶活性中心的匹配性化合物与酶活性中心的结合设计出一批耐青霉素以异嗯唑C-3和C-5位以苯耐酶、耐酸取代苯环基和甲基取代活性较强COONa甲氧西林COONa应用中出现耐药性苯唑西林钠活性较低对酸不稳定

（2）苯唑西林钠 青霉素G钠的 广泛使用 出现对该抗生素不敏感的 葡萄球菌 葡萄球菌产成β-内酰胺水解酶 导致青霉素G钠水解 青霉素类似物的研究发现 侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定 较大的空间位阻阻止 化合物与酶活性中心的结合 较大的空间效应限制了侧链R与羧基间的单键 旋转，降低了抗生素与酶活性中心的匹配性 甲氧西林 设计出一批耐酶青霉素 以异噁唑 取代苯环 C-3 和C-5位以苯 基和甲基取代 苯唑西林钠 对酸不稳定 活性较低 应用中出现耐药性 耐酶、耐酸、 活性较强