《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第一节 解热镇痛药

第六章解热镇痛药和非留体抗炎药第一节解热镇痛药

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第一节 解热镇痛药

一、炎症的产生机理与非留体抗炎药的作用靶点细胞膜磷脂激活磷脂酶致炎因素刺激留体抗炎药的作用靶点非留体抗炎药的作用靶点花生四烯酸非留体抗炎药的作用靶点5-脂氧化酶抑制剂环氧合酶环氧合酶抑制剂5-脂氧化酶双重抑制剂前列腺素白三烯类致炎物质致热物质之一，均有扩张血管，增加血管通透性，引起炎症部位的引起体温升高白细胞聚集，加促进血浆渗出而导致水肿的功能重炎症症状

一、炎症的产生机理与非甾体抗炎药的作用靶点 花生四烯酸 前列腺素 白三烯类 环氧合酶 5-脂氧化酶 细胞膜磷脂 磷脂酶 致炎物质 环氧合酶抑制剂 5-脂氧化酶抑制剂 非甾体抗炎药的作用靶点 非甾体抗炎药的作用靶点 甾体抗炎药的作用靶点 双重抑制剂 致炎因素刺激 激活 均有扩张血管，增加血管通透性， 促进血浆渗出而导致水肿的功能 致热物质之一， 引起体温升高 引起炎症部位的 白细胞聚集，加 重炎症症状

二、解热镇痛药分类解热镇痛药按化学结构水杨酸类吡唑酮类乙酰苯胺类只有解热镇痛作用而无抗炎作用

二、解热镇痛药分类 解热镇痛药 按化学结构 水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类 只有解热镇痛作用， 而无抗炎作用

（1）先导化合物及其结构改造NH苯胺具有一定的毒性太大解热镇痛作用CH体内的代谢中发现两者乙酰苯胺均被氧化生成对氨基苯酚1886年曾体内容易水解生成苯毒性较低用于临床胺，故毒性仍很大NH解热镇痛CH作用增强代谢乙酰胺基酚OC,HsO非那西丁对肾的毒性极大扑热息痛

（1）先导化合物及其结构改造 具有一定的 解热镇痛作用 苯胺 毒性太大 乙酰苯胺 1886年曾 用于临床 体内容易水解生成苯 胺，故毒性仍很大 体内的代谢中发现两者 均被氧化生成对氨基苯酚 毒性较低 非那西丁 解热镇痛 作用增强 对肾的毒性极大 乙酰胺基酚 代谢 扑热息痛

（2）扑热息痛较强的解热镇痛作用HICH扑热息痛毒副作用较低但无抗炎和抗风湿作用OH大剂量扑热息痛可能只抑制中枢系统苯酚基团氧化成有毒胺的环氧合酶，而不影醒，能与肝蛋白结合引起肝坏死响外周的环氧合酶

（2）扑热息痛 扑热息痛 较强的解热镇痛作用 毒副作用较低 扑热息痛 但无抗炎和抗风湿作用 大剂量 苯酚基团氧化成有毒胺 醌，能与肝蛋白结合引 起肝坏死 可能只抑制中枢系统 的环氧合酶，而不影 响外周的环氧合酶

三、非留体抗炎药1.水杨酸类(1)先导化合物15世纪记载减轻疼痛咀嚼柳树皮1.水杨酸类1838年提取水杨酸1860年合成成功1875年水杨酸钠用于临床解热镇痛和抗风湿酸性较强，对胃肠道刺激较大COOH结构改造H水杨酸

三、非甾体抗炎药 1. 水杨酸类 1.水杨酸类 咀嚼柳树皮 减轻疼痛 15世纪记载 水杨酸 1838年提取 1860年 合成成功 1875年 水杨酸钠用于临床 解热镇痛和抗风湿 酸性较强，对胃肠道刺激较大 结构改造 水杨酸 (1) 先导化合物

（2）构效关系COOH抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强四倍，体内持二氟尼柳续长，胃肠道刺激小，可用于关节炎等D5-位引入芳香环可增加其抗炎活性COOH羧酸基团是产生抗炎作用的必要基团，亦是引起胃肠道刺激的主要基团，降低羧酸的酸性，亦就降低了抗炎作用COOH阿司匹林如制成水杨酰胺，虽保留了羟基酯化，活性相对增强，副作用相对降低；镇痛作用，且对胃肠道无刺若羟基移动到间位或对位，活性消失激，但抗炎作用亦消失

（2）构效关系 羧酸基团是产生抗炎作用的必要基团， 亦是引起胃肠道刺激的主要基团，降低 羧酸的酸性，亦就降低了抗炎作用 如制成水杨酰胺，虽保留了 镇痛作用，且对胃肠道无刺 激，但抗炎作用亦消失 5 5-位引入芳香环， 可增加其抗炎活性 二氟尼柳 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强四倍，体内持 续长，胃肠道刺激小，可用于关节炎等 羟基酯化，活性相对增强，副作用相对降低； 若羟基移动到间位或对位，活性消失 阿司匹林

（3）阿斯匹林COOH阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小。但若大计量或长期使用仍对胃粘膜有刺激作用，其至引起出血本品是花生四烯酸环氧合酶不可逆转的抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而不可逆的阻断酶的活性，进而抑制前列腺素的生物合成。本品可抑制血小板中血栓素的合成，因而可用于心血管系统疾病的预防和治疗。本品由于对胃肠前列腺素生物合成的抑制，长期服用会引起胃肠道出血

（3）阿斯匹林 本品是花生四烯酸环氧合酶不可逆转的抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧酶活性 中心的丝氨酸乙酰化，从而不可逆的阻断酶的活性，进而抑制前列腺素的生物合 成。本品可抑制血小板中血栓素的合成，因而可用于心血管系统疾病的预防和治 疗。本品由于对胃肠前列腺素生物合成的抑制，长期服用会引起胃肠道出血 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小。但若大计量 或长期使用仍对胃粘膜有刺激作用，甚至引起出血

（4）前药原理NHCOCH贝诺酯H为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和扑热息痛的基进行缩合得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称协同前药

（4）前药原理 为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和扑 热息痛的羟基进行缩合得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原 来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称协同前药。 贝诺酯

2.芬那酸类COOHN用,S,CH,SO,NCH取2，6位取代邻位效应导代活性降低：氨基移至对位致两苯环不共平面，活或邻位.活性降低或消失性增强，如甲氯芬那酸OH的活性为甲芬那酸的25倍羟基等排成氨基COOH药名R!R2R3甲芬那酸HCH3CH3R1R3CICICH3甲氯芬那酸R2和水杨酸类药物相比，芬那酸类药物芬那酸类药物无明显优点，且副作用较多，除胃肠道刺激外，还会引起粒性白细胞缺乏有较强的消炎镇痛作用，临床上用症、血小板减少等症。所以在临床上于治疗风湿性及类风湿性关节炎的应用已大大减少

2. 芬那酸类 2，6位取代邻位效应导 致两苯环不共平面，活 性增强，如甲氯芬那酸 的活性为甲芬那酸的25 倍 羟基等排成氨基 芬那酸类药物 有较强的消炎镇痛作用，临床上用 于治疗风湿性及类风湿性关节炎 药名 R1 R2 R3 甲芬那酸 CH3 CH3 H 甲氯芬那酸 CI CH3 CI N用O, S, CH2 SO2, NCH3取 代活性降低；氨基移至对位 或邻位, 活性降低或消失 和水杨酸类药物相比，芬那酸类药物 无明显优点，且副作用较多，除胃肠 道刺激外，还会引起粒性白细胞缺乏 症、血小板减少等症。所以在临床上 的应用已大大减少