《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第十一章 激素 第二节 甾体激素

第十一章激素第二节留体激素

第十一章 激素 第二节 甾体激素

留体激素一、（1）发现与发展留体激素含有留体母核结构的激素维持生命、调节机体物质代谢、促进性征发育、控制生育和免疫调节年肾上皮质激素性激素留体激素的发现与发展动物腺体中提取天然留体激素雌酮和雌二醇（1932)开创了留体化学和留体及睾丸酮（1935）纯结晶，并随之阐明结药物的新领域留体激素药物普遍应用40年代用薯芋皂贰为原料半合成各种激素成现实49年发现肾上腺皮质激素能有效治疗各种类风湿进一步扩大应用范围关节炎等疾病人类节育达到新水平40年代未-50年代初，留体口服避孕药研制成功开创了留体全合成局面70年代18-甲基炔诺酮全合成成功80年代后孕激素受体抗剂抗早孕药的重大发现用于计划节育和肿瘤治

一、甾体激素 （1）发现与发展 含有甾体母核结构的激素 甾体激素 性激素 肾上腺皮质激素 维持生命、调节机体物质代谢、促 进性征发育、控制生育和免疫调节 等 甾体激素的发现与发展 动物腺体中提取天然甾体激素雌酮和 雌二醇（1932） 及睾丸酮（1935）纯结晶，并随之阐明结构 开创了甾体化学和甾体 药物的新领域 40年代用薯芋皂甙为原料半合成各种激素 甾体激素药物普遍应用 成现实 49年发现肾上腺皮质激素能有效治疗各种类风湿 关节炎等疾病 进一步扩大应用范围 40年代末-50 年代初，甾体口服避孕药研制成功 人类节育达到新水平 70年代18-甲基炔诺酮全合成成功 开创了甾体全合成局面 80年代后孕激素受体拮抗剂抗早孕药的重大发现 用于计划节育和肿瘤治疗

（2）结构与命名笛体激素分子结构环戊烷并多氢菲（笛环）的基本母核雌烷类雄笛烷类孕笛烷类21留烷雌笛烷类雄笛烷类孕笛烷类0表示环上双键，如表示环平面以上取代基△3表示3，4位双键HCα表示环平面以下取代基反-反-反稠合

（2）结构与命名 甾体激素分子结构 环戊烷并多氢菲（甾环）的基本母核 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 甾烷 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 α表示环平面以下取代基 α表示环上双键，如 β表示环平面以上取代基 △3 表示3，4位双键 反-反-反稠合

备体雌激素（1）雌二醇天然雌激素促进和维持女性性征的发育雌酮雌二醇雌三醇主要用于治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌活性比：1：0:3：0.1骨质疏松症及用作避孕药等OH雌二醇脱氢酶雌二醇雌酮H羟化酶羟化酶OH雌二醇脱氢酶OHOH雌三醇HHO

二、甾体雌激素 （1）雌二醇 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 促进和维持女性性征的发育 主要用于治疗更年期综合症、卵 巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、 骨质疏松症及用作避孕药等 雌二醇 雌酮 雌三醇 雌二醇脱氢酶 羟化酶 雌二醇脱氢酶 羟化酶 活性比：1 ：0:3 ： 0.1

（2）雌二醇的结构修饰高活性雌二醇口服无效肝、胃肠中迅速失活肝中17β羟基的硫酸酯化胃中受微生物降解口服结构改造增加17羟基的酯化位阻炔雕醉长效前药原理口服活性提高10-20倍炔堆醚尼尔雌醇常用的口服留体避孕药长效口服雌激素OOHOH=CHCCHCCHOH炔雌醇炔雄醚尼尔耀醉

（2）雌二醇的结构修饰 高活性 雌二醇 口服无效 增加17β羟基的酯化位阻 结构改造 口服活性提高10-20倍 肝、胃肠中迅速失活 肝中17β羟基的硫酸酯化 胃中受微生物降解 炔雌醇 常用的口服甾体避孕药 口服 长效 前药原理 炔雌醚 尼尔雌醇 长效口服雌激素 炔雌醇 炔雌醚 尼尔雌醇

三、非留体雌激素（1）留体雌激素的结构简化早期合成的复杂性A环芳香雌留烷类激素寻找构效关系研究发现结构简化复杂的结构并推断专一性较差制备方便的代用品非活性基团Schueler（1946）提出假设：在一个大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团（-OH、=0和-NH等）间的距离应是0.855nm，只有符合此条件才有雌激素活性OHOHOHH0.855nm0.855nm雌二醇顺式已烯雌酚无活性反式已烯雌酚

三、非甾体雌激素 （1）甾体雌激素的结构简化 早期合成的复杂性 A环芳香雌甾烷类激素 结构简化 制备方便的代用品 寻找 构效关系研究发现 专一性较差 推断 Schueler (1946) 提出假设：在一个大体积刚性和惰性的母环上，两端的两 个能形成氢键的基团（-OH、=O和-NH等）间的距离应是0. 855nm，只有 符合此条件才有雌激素活性 复杂的结构并 非活性基团 HO 0. 855nm 0. 855nm 雌二醇 反式己烯雌酚 顺式己烯雌酚 无活性

（2）反式已烯雌酚及其衍生物药理作用与雌二醇相同活性更强，口服有效反式己烯雌酚考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶磷酸酯酶的活性磷酸己烯雌酚前药前列腺癌有选择性

（2）反式己烯雌酚及其衍生物 反式己烯雌酚 药理作用与雌二醇相同 活性更强，口服有效 考虑到癌细胞有较高的 磷酸酯酶的活性 磷酸己烯雌酚前药 磷酸酯酶 前列腺癌有选择性

四、抗雌激素（1）结构演变结构修饰反式已烯雌酚乳腺癌顺式他莫昔芬三苯乙烯衍生物氯米芬微弱的雌激素活性2-二苯乙烯及不育症三苯乙烯但具有显著抗激素活性构效关系研究毒性和低活性雌激素抑制剂MER-25

四、抗雌激素 （1）结构演变 反式己烯雌酚 顺式他莫昔芬 2-二苯乙烯及 三苯乙烯 微弱的雌激素活性 但具有显著抗激素活性 构效关系研究 雌激素抑制剂 MER-25 毒性和低活性 三苯乙烯衍生物 氯米芬 结构修饰 不育症 乳腺癌

（2）构效关系两个羟基取代，增强亲和力去掉一个或两个甲基或用羟基置换二甲胺基，或去掉整个侧链，都会降低活性羟基取代，增强与受体亲和力，若成甲酯，降低亲和力；甲基、F、CI取代，对亲和力影响不大

（2）构效关系 去掉一个或两个甲基或用羟 基置换二甲胺基，或去掉整 个侧链，都会降低活性 羟基取代，增强与受体亲和力，若 成甲酯，降低亲和力；甲基、F、 CI取代，对亲和力影响不大 两个羟基取代，增强亲和力

五、留体雄激素雄性激素副作用具有蛋白同化作用促进雄性及第二性征发育的激素替补疗法促进蛋白质的合成代谢使肌肉发达，体重增加OH雄仔牛睾丸提取睾酮天然雄性激素口服不吸收睾酮体内水解增加17β羟基的酯化位阻丙酸睾酮丙酸睾酮前药酮甲翠油溶液肌肉注射OH可口服有长效作用且生物利用度好甲睾酮

五、甾体雄激素 促进雄性及第二 雄性激素 性征发育的激素 副作用 具有蛋白同化作用 促进蛋白质的合成代谢、 使肌肉发达，体重增加 替补疗法 天然雄性激素 睾酮 雄仔牛睾丸 提取 口服不吸收 丙酸睾酮前药 体内水解 油溶液肌肉注射 有长效作用 增加17β羟基的酯化位阻 酮甲睾 可口服 且生物利用度好 睾酮 丙酸睾酮 甲睾酮