《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第四章 循缓系统药物 第一节β-受体阻滞剂

第四章循环系统药物第一节β-受体阻滞剂

第四章 循环系统药物 第一节β-受体阻滞剂

一、心血管系统疾病分类、症状与病因脑卒中高血压脑栓塞心血管系分类症状统疾病心绞痛冠心病心衰竭心律不齐肾衰竭病因高血脂动脉粥硬化肾动脉狭窄内原性调节因子

一、心血管系统疾病分类、症状与病因 心血管系 统疾病 冠心病 脑卒中 脑栓塞 心衰竭 肾衰竭 高血压 心律不齐 心绞痛 高血脂 动脉粥硬化 肾动脉狭窄 分类 症状 病因 内原性调节因子

二、心血管系统疾病药物与作用靶点脑N1受体结神经阻断剂神经节抗剂β受体阻断剂肾脏血管收缩NO供体心输出量增加1肾素ACE抑制剂血管扩张剂血管紧张素Ⅱ受体结抗剂Ca通道阻断剂外周阻力高血压血流量增加

二、心血管系统疾病药物与作用靶点 脑 神经节 心输出量增加 肾脏 血管收缩 肾素 血流量增加 高血压 外周阻力 神经阻断剂 血管紧张素II 受体结抗剂 ACE抑制剂 β受体阻断剂 血管扩张剂 N1受体结 抗剂 NO供体 Ca通道阻断剂

三、β受体阻断剂分类肾上腺素能β受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1)受体β型（非选择性β受体阻断剂）亚型β1（选择性β受体阻断剂）β2心脏主要分布支气管平滑肌、血管壁心肌收缩力加强，心脏排血激动后的效应支气管和血管平滑肌松弛量增加，激动剂血压升高平喘和改善微旋环临床疗效强心和抗休克心脏排血心肌收缩力减弱福阻断后的效应支气管挛量下降阻断剂降低血压支气管哮喘临床疗效或副作减慢心律外周血管阻塞用

三、β受体阻断剂分类 肾上腺素能β受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1) 受体 β型（非选择性β受体阻断剂） 亚型 β 1（选择性β受体阻断剂） β2 主要分布 心脏 支气管平滑肌、血管壁 激动后的效应 心肌收缩力加强，心脏排血 量增加， 支气管和血管平滑肌松弛 激动剂 临床疗效 血压升高 强心和抗休克 平喘和改善微旋环 阻断后的效应 心肌收缩力减弱，心脏排血 量下降 支气管痉挛 阻断剂 临床疗效或副作 用 降低血压 减慢心律 支气管哮喘 外周血管阻塞

四、β受体阻断剂发展小史HHOHOHHO兴奋作用均会或减弱几十分之一HOHOH兴奋作用会大大减弱HO拟交感活性与儿茶酚胺芳环上的极性取代剂的结构有关二氯特诺（先导化合物）丙萘洛尔第一个发现的β受体阻断剂，又很强β受体阻断作用，几乎是一个部分激动剂，有较强的内无内源性拟交感作用源性拟交感活性

四、β受体阻断剂发展小史 或 兴奋作用 会大大减弱 兴奋作用均会 减弱几十分之一 二氯特诺(先导化合物） 丙萘洛尔 很强β受体阻断作用，几乎 无内源性拟交感作用 第一个发现的β受体阻断剂，又 是一个部分激动剂，有较强的内 源性拟交感活性 拟交感活性与儿茶酚胺芳环上 的极性取代剂的结构有关

五、非选择性β受体阻断剂7丙萘洛尔普萘洛尔中枢神经系统副作用及致癌作用引起支气管挛非选择性β普萘洛尔能使心肌收缩力减弱及哮喘的副作用受体阻断剂心率减慢，心输出量减少，心肌耗氧量下降，使血压降低。临床用于预防心绞痛，治疗心产生中枢效应律失常，对心输出量高的高血压治疗尤为使用。亲脂性较大主要在肝脏代谢，因此肝损害病人慎用

五、非选择性β受体阻断剂 中枢神经系统副 作用及致癌作用， 丙萘洛尔 普萘洛尔 普萘洛尔能使心肌收缩力减弱， 心率减慢，心输出量减少，心 肌耗氧量下降，使血压降低。 临床用于预防心绞痛，治疗心 律失常，对心输出量高的高血 压治疗尤为使用。 引起支气管痉挛 及哮喘的副作用 非选择性β 受体阻断剂 亲脂性较大 主要在肝脏代谢，因 此肝损害病人慎用 产生中枢效应

六、选择性β1受体阻断剂HHC改造部位集中在4位取代基普拉洛尔（先导化合物）美托洛尔又名倍他洛克。抑制1受体的强度近似普洛尔。临床用于治疗心绞痛、心律失常和高血压。对位基团修饰后得到的1受体阻断剂还有倍他洛尔、阿替洛尔和比索洛尔等选择性1受体阻断剂主要影响心脏，对血管和糖代谢影响较小，可慎用于哮喘和糖尿病患者

六、选择性β 1受体阻断剂 普拉洛尔（先导化合物） 改造部位集中在4位取代基 O 美托洛尔 又名倍他洛克。抑制β1受体的强度近似普萘洛尔。临床用于治疗心 绞痛、心律失常和高血压。对位基团修饰后得到的β1受体阻断剂还 有倍他洛尔、阿替洛尔和比索洛尔等 选择性β1受体阻断剂主要影响心脏，对血管和糖代谢影响较小， 可慎用于哮喘和糖尿病患者

七、重叠构象HO苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类重叠OH重叠构象两者侧链上的羟基和胺基仍可定位于空间上近似相同的位置，理论计算证实芳氧丙醇胺与苯乙醇胺重叠的构象为低能构象

七、重叠构象 O OH N H 苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类 重叠 重叠构象 两者侧链上的羟基和胺基仍可定位于空间上近似相同的位置，理论计算 证实芳氧丙醇胺与苯乙醇胺重叠的构象为低能构象

八、基本结构与构效关系S、CH,或NCHS构型异构体活性强，R以叔丁基或异丙基等排作用降低构型活性降低或消失取代活性强，R碳原子总数少于3或N、N双取代活性降低Ar-(OCH2)nCH(OH)CH2NHR芳氧丙醇胺类（n=1）苯乙醇胺类（n=0)（1）芳环可以苯、萘、芳香杂环和稠环等，环上取代基可以是吸电子或给电子的。取代基的位置对受体阻断作用的选择性存在定关系。苯环或杂环邻位存在取代基，其非选择性增加：苯环对位引入取代基，对1受体的选择性增加。在苯环上引入强极性取代基（甲磺酰基或乙酰胺基）以降低脂溶性，中枢副作用降低

八、基本结构与构效关系 Ar—(OCH2)nCH(OH)CH2NHR 芳氧丙醇胺类（n=1) 苯乙醇胺类(n=0) （1）芳环可以苯、萘、芳香杂环和稠环等，环上取代基可以是吸 电子或给电子的。取代基的位置对β1受体阻断作用的选择性存在一 定关系。苯环或杂环邻位存在取代基，其非选择性增加；苯环对位 引入取代基，对β1受体的选择性增加。在苯环上引入强极性取代基 （甲磺酰基或乙酰胺基）以降低脂溶性，中枢副作用降低。 S、CH2 或NCH3 等排作用降低 ＊ S构型异构体活性强，R 构型活性降低或消失 以叔丁基或异丙基 取代活性强，R碳原 子总数少于3 或N、 N双取代活性降低

作业1．丙萘洛尔与普萘洛尔萘环上的取代基位置不同，取代剂的长度亦不同，但都具有选择性β1受体阻断作用，为什么？非选择性β受体阻断剂与选择性β1受体阻断剂结构上2的主要区别在哪单？

作业 1. 丙萘洛尔与普萘洛尔萘环上的取代基位置不同，取代 剂的长度亦不同，但都具有选择性β 1受体阻断作用， 为什么？ 2. 非选择性β受体阻断剂与选择性β 1受体阻断剂结构上 的主要区别在哪里？