《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第三章 外周神经系统药 第一节 局部麻醉药

武汉理工大学第三章外周神经系统药第一节局部麻醉药殷以华教授

第三章 外周神经系统药 第一节 局部麻醉药 殷以华 教授

一、局部麻醉药的作用机制局部损伤或刺激引发痛觉区通过神经细胞的传导或放电疼痛外周神经细胞传导抑制剂局部麻醉药作用于钠离子通道某个位点阻断钠离子的膜内流终止损伤信号传向大脑痛觉区局部痛感消失

一、局部麻醉药的作用机制 通过神经细胞的传导或放电 痛觉区 局部损伤或刺激 引发 疼痛 外周神经细胞传导抑制剂 作用于钠离子通道某个位点 阻断钠离子的膜内流 局部麻醉药 终止损伤信号传向大脑痛觉区 局部痛感消失

三、可卡因发展小史16世纪秘鲁人咀嚼古柯树叶来止痛1860Niemann提取一种生物碱晶体命名为可卡因1884年Koller发现可卡因的局部麻醉作用临床上的应用成瘾性及其他毒副作用可卡因的结构改造

二、可卡因发展小史 咀嚼古柯树叶来止痛 一种生物碱晶体 命名为可卡因 发现可卡因的局部麻醉作用 16世纪秘鲁人 1860 Niemann 提取 1884年Koller 可卡因的结构改造 临床上的应用 成瘾性及其他毒副作用

可卡因结构改造有麻醉作用(1)有效基团的确定1非活性基团-CH-CHCH水解可卡因COOHOHHOCH+活性基团.OH爱康宁一CH没有麻醉作用RCOOH麻醉作用降低或消失

三、可卡因结构改造 （1）有效基团的确定 水解 + 爱康宁 + HOCH3 + 没有麻醉作用 麻醉作用降低或消失 有麻醉作用 非活性基团 RCOOH 可卡因 活性基团

结构简化(2）季铵化活性消失-CHNH四氢吡咯环开环去甲基托哌可卡因毒性低β-优卡因NHNH考虑到可卡因中醇氨的存在苯佐卡因普鲁卡因溶解度小，不能注射

（2）结构简化 去甲基 β-优卡因 托哌可卡因 苯佐卡因 考虑到可卡因中醇氨的存在 普鲁卡因 溶解度小，不能注射 四氢吡咯环开环 毒性低 季铵化活性消失

（3）普鲁卡因的启示普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾，用于浸润麻醉、阻止麻醉、腰麻等普鲁卡因开发成功，使人们进一步认识到可卡因分子中复杂的爱康宁结构只不过相当于氨基醇侧链-CH出N(CH,)n普鲁卡因分子结构中存在酯键，在体内容易代谢水解失活，造成局麻时效较短，另外其麻醉作用还不够强，因此有必要对其结构进行进一步改造

（3）普鲁卡因的启示 普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾，用于浸润 麻醉、阻止麻醉、腰麻等 普鲁卡因开发成功，使人们进一步认识到可卡因分子中复杂的爱 康宁结构只不过相当于氨基醇侧链。 普鲁卡因分子结构中存在酯键，在体内容易代谢水解失活，造 成局麻时效较短，另外其麻醉作用还不够强，因此有必要对其 结构进行进一步改造 N(CH2 ) n ≡

四、普鲁卡因结构修饰从结构上看，普鲁卡因可修饰的部位有三：氨基醇侧链，苯环和苯环上的氨基NHNH氯普鲁卡因时效延长、毒性降低、强度增大CHNHNHC,H,丁卡因强度增大，可用海克卡因时效延长于表面麻醉

四、普鲁卡因结构修饰 从结构上看，普鲁卡因可修饰的部位有三：氨基醇侧链，苯环和 苯环上的氨基。 海克卡因 时效延长 氯普鲁卡因 时效延长、毒性 降低、强度增大 丁卡因 强度增大，可用 于表面麻醉

五、利多卡因将普鲁卡因苯环上的胺基醇侧链连接到苯环的氨基上，并用等排体一CH,一取代一O一即得酰胺类，利多卡因是其代表药物邻位位阻酰胺键较酯键稳定作用时效延长一倍胺基侧链改造可得衍生物与普鲁卡因相比苯环上氨基被封闭，利多卡因的作用强增加两甲基导致分子度大于普鲁卡因的脂溶性增强

五、利多卡因 将普鲁卡因苯环上的胺基醇侧链连接到苯环的氨基上，并用等 排体—CH2—取代—O—即得酰胺类，利多卡因是其代表药物。 酰胺键较酯键稳定 作用时效延长一倍， 与普鲁卡因相比 邻位位阻 胺基侧链改造可得衍生物 利多卡因的作用强 度大于普鲁卡因 苯环上氨基被封闭， 增加两甲基导致分子 的脂溶性增强

六、达克罗宁将普鲁卡因分子酯键重的一O一用排体一CH一取代即得酮类，代表药为达克罗宁羰基较酰胺和酯键更稳定，难以在体内代谢OCH作用时效更长，与利多卡因和普鲁卡因相比分子的极性降低，脂表面麻醉作用强，对粘溶性增强膜穿透力强，显效快

六、达克罗宁 将普鲁卡因分子酯键重的—O—用排体—CH2—取代即得酮类， 代表药为达克罗宁。 羰基较酰胺和酯键更稳 定，难以在体内代谢 作用时效更长，与利多 卡因和普鲁卡因相比 表面麻醉作用强，对粘 膜穿透力强，显效快 分子的极性降低，脂 溶性增强

七、局部麻醉药基本骨架局麻药的化学结构类型较多，结构特异性较低，难以用一个通式表示其基本结构。但总结临床应用的大部分局麻药的结构发现其基本骨架由亲脂性部分D)、中间连接部分（Ⅱ)和亲水性部分（三部分构成亲脂性部分(I)亲水性部分（II)中间连接部分(Il)

七、局部麻醉药基本骨架 局麻药的化学结构类型较多，结构特异性较低，难以用一个通 式表示其基本结构。但总结临床应用的大部分局麻药的结构发 现其基本骨架由亲脂性部分(I)、中间连接部分（II)和亲水性部 分（III)三部分构成 中间连接部分（ 亲脂性部分(I) 亲水性部分（III) II)