《药物化学》课程教学资源（PPT课件）第七章 抗肿瘤药物

第七章抗肿瘤药物第一节生物烷化剂

第七章 抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂

一、药物作用靶点恶性肿瘤死亡率居第二位按作用靶点DNA为靶点有丝分裂过程肿瘤细胞为靶点手术治疗放射治疗烷化剂和抗代谢药某些天然活性成分药物治疗综合化疗联合化疗

一、药物作用靶点 恶性肿瘤 死亡率居第二位 手术治疗 放射治疗 药物治疗 综合化疗 联合化疗 按作用靶点 DNA为靶点 有丝分裂过程 烷化剂和抗代谢药 某些天然活性成分 肿瘤细胞为靶点

二、直接作用于DNA药物（1）药物分类终结DNA在细胞增破坏DNA的结构和功能值过程中的表达直接以DNA为靶点生物烷化剂金属铂络合物DNA拓扑异构酶抑制剂氮芥类亚硝基脲乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类三嗪和肼类

二、直接作用于DNA药物 （1）药物分类 直接以DNA为靶点 破坏DNA的结构和功能 终结DNA在细胞增 值过程中的表达 生物烷化剂 金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲 三嗪和肼类

（2）作用原理与副作用细胞内生物烷化剂DNA、RNA或生物大分子某些重要酶体内形成缺电子活泼氨基、巯基、亲核基团中间体或亲电基团羟基、磷酸基等肿瘤细胞内共价结合生物大分子失活一些正常细胞内生物大分子失活骨髓细胞肠上皮细胞毛发细胞生殖细胞脱发骨髓抑制恶心、呕吐

（2）作用原理与副作用 体内形成缺电子活泼 中间体或亲电基团 生物烷化剂 细胞内 生物大分子 DNA、RNA或 某些重要酶 亲核基团 氨基、巯基、 羟基、磷酸基等 共价结合 肿瘤细胞内 生物大分子失活 一些正常细胞内 生物大分子失活 骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞 生殖细胞 骨髓抑制 恶心、呕吐 脱发

三、氮芥类（1）氮芥类药物的结构氮芥类药物的结构烷基化部分载体部分改善药物的体内吸收、分布等活性功能基改善药物的药代动力学提高选择性和抗肿瘤活性影响毒性脂肪族芳香族氨基酸及多肽1CH,CH,CICH, CH,CIRCH, CH,CICH,CH,CI芥子气载体部分烷基化部分对淋巴癌有治疗作用

三、氮芥类 （1）氮芥类药物的结构 氮芥类药物的结构 烷基化部分 载体部分 活性功能基 改善药物的药代 动力学 改善药物的体内 吸收、分布等 提高选择性和 抗肿瘤活性 影响毒性 R N CH2 CH2CI CH2 CH2CI 载体部分 烷基化部分 CH2 CH2CI CH2 CH2CI S 芥子气 对淋巴癌有治疗作用 脂肪族 芳香族 氨基酸及多肽

（2）氮芥类药物的作用机制RXX-、Y-代表Y细胞亲核中心R慢XX脂肪族-CI快RCX-CIRR快慢CICICI高度活泼SN2游离状态和pH7.4时亚乙基亚胺离子对肿瘤细胞的杀伤力较大但选择性差，毒性亦较大

（2）氮芥类药物的作用机制 -CI- ＋ ＋ 高度活泼 亚乙基亚胺离子 快 慢 - X- 快 -CI- - Y- 慢 X- 、Y- 代表 细胞亲核中心 对肿瘤细胞的杀伤力较大， 但选择性差，毒性亦较大 脂肪族 SN2 游离状态和pH7.4时

(3）氮芥类药物的结构改造脂肪族氮芥只对淋巴瘤有效毒性大选择性差氮原子上引入一降低氮原子上降低了毒性个氧原子电子云密度同时亦降低了肿瘤活性氧氮芥R用芳环取代芳香氮芥作用机制SN1体内还原成氮芥而发挥作用H,CICI美发仑苯丁酸氮芥CI氧氮芥对淋巴瘤、卵巢癌、乳对淋巴瘤、卵巢癌等有效腺癌及骨髓瘤有效

（3）氮芥类药物的结构改造 脂肪族氮芥 只对淋巴瘤有效 毒性大 选择性差 降低氮原子上 电子云密度 同时亦降低了肿瘤活性 氮原子上引入一 降低了毒性 个氧原子 氧氮芥 体内还原成氮芥 而发挥作用 R用芳环取代` R 芳香氮芥 作用机制SN1 苯丁酸氮芥 美发仑 对淋巴瘤、卵巢癌、乳 腺癌及骨髓瘤有效 对淋巴瘤、卵巢癌等有效 氧氮芥

(4)环磷酰胺肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性较高发挥作用设计含磷酰胺基的前去甲氮芥体药物磷酰基的吸电子效应氯原子的烷基化能力降低毒性降低0L.N- ICICH,C用于恶性淋巴瘤、急性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、神经母细胞瘤环磷酰胺等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌亦有效，毒性比其他氮芥小

（4）环磷酰胺 肿瘤细胞中 磷酰胺酶的活性较高 含磷酰胺基的前 体药物 去甲氮芥 发挥作用 磷酰基的吸电子效应 氯原子的烷基化能力 降低 毒性降低 环磷酰胺 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴白血病、 多发性骨髓瘤、肝癌、神经母细胞瘤 等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌亦有 效，毒性比其他氮芥小 设计

环磷酰胺作用机制(5）3(CICH, CH,),N- 00无毒代谢物肝脏OFHN正常组织4-羟基环磷酰胺(CICH, CH,),N- IO(CICH, CH,),N- PK酶4-酮基环磷酰胺H.N正常组织(CICH, CH,),N- OCOOH醛基代谢物0酶(CICH, CH,), N-PO肿瘤组织羧基代谢物HN(CICH,CH,),N-0+H,C-CHCHO(CICH,CH2) 2NHO去甲氮芥丙烯醛磷酰氮芥

（5）环磷酰胺作用机制 肝脏 正常组织 正常组织 羧基代谢物 4-酮基环磷酰胺 肿瘤组织 4-羟基环磷酰胺 醛基代谢物 磷酰氮芥 + H2C=CHCHO 丙烯醛 酶 酶 无毒代谢物 (CICH2 CH2 ) 2NH 去甲氮芥

四、乙撑亚胺类体内转化脂肪族氮芥类亚乙基吸电子载体磷酰基亚胺离子高活性烷基化基团降低毒性乙撑亚胺类硫代酰基脂溶性大肝脏p450对酸不稳定，不能口服替派塞替派氮杂环分别与核苷酸中的腺嘌呤、用于治疗卵巢癌、乳腺癌鸟嘌岭的3N合7N进行烷基化消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物

四、乙撑亚胺类 脂肪族氮芥类 亚乙基 亚胺离子 高活性烷基化基团 吸电子载体 体内转化 降低毒性 磷酰基 乙撑亚胺类 塞替派 替派 肝脏p450 硫代酰基脂溶性大 对酸不稳定，不能口服 氮杂环分别与核苷酸中的腺嘌呤、 鸟嘌呤的3N合7N 进行烷基化 用于治疗卵巢癌、乳腺癌、 消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物