《药理学》课程教学资源（讲义）药理学理论讲义 pharmacology（共四十九章）

第一章绪论一、基本概念1、药理学(pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科。2、药效学(pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及作用机制的学科。3、药动学(pharmcokinetics）研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律的学科。4、药物(drug）指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质。5、药物、食物、毒物三者之间辨证关系。三者之间没有质的区别，只有使用的目的和量的不同。二、药理学的学科任务1、阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供依据2、研究开发新药，发现药物的新用途3、为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法四、理学的发展简史《神农本草经》收载药物365种：唐代《新修本草》为我国政府颁发的第一部药典，收载药物844种：明朝李时珍《本草纲目》全书52卷，190万字，收载药物1892种，药方11000条，图谱1162幅。出现生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等新型学科分支。五、新药开发与研究新药：指我国未生产过的药品。已经生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。1、新药的来源（天然、半合成、全合成）2、新药开发与研究1）临床前研究2）临床研究I期：在20-30例成年志愿者肾上进行初步的药理学及人体安全性试验。Ⅱ期：为随机双盲对照，主要是对新药的安全性及有效性作初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期：上市前、试生产期间，扩大多中心试验，对新药安全性、有效性进行社会考察。IV期：上市后大范围的安全性和有效性评价，包括不良反应。3）上市后药物监测第二章药物代谢动力学（pharmcokinetics）一、药物的体内过程（一）药物的跨膜转运1、被动转运(passivetransport)（1）简单扩散（simplediffusion)：离子障（iontrapping）：非离子型药物可以自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜一侧的现象。特点：1）弱酸性药物在酸性环境、弱碱性药物在碱性环境，解离少易转运：弱酸性药物在碱性环境、弱碱性药物在酸性环境，解离多难转运。2）当膜两侧PH不等时，弱酸性药物容易从酸侧进入到碱侧：弱碱性药物容易从碱侧进入到酸侧。3）当扩散达平衡时，弱酸性药物在碱侧的浓度大手酸侧：弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧4）在生理PH范围，强酸、强碱及季铵盐都以离子形式存在，很难跨膜转运。Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性药物：10PH-PKa=离子型/非离子型弱碱性药物：10PKa-PH=离子型/非离子型（2）滤过（filtration）1

1 一、基本概念 1、 (pharmacology) 是研究药物与机体 (含病原体) 相互作用及作用规律的学科。 2、 (pharmacodynamics) 研究药物对机体的作用及作用机制的学科。 3、 (pharmcokinetics) 研究药物在机体的影响下所发生的变化及规律的学科。 4、 (drug) 指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用于预防、诊断和治疗疾病 的化学物质。 5、 三者之间没有质的区别，只有使用的目的和量的不同。 二、药理学的学科任务 1、阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供依据 2、研究开发新药，发现药物的新用途 3、为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法 四、理学的发展简史 《神农本草经》收载药物 365 种；唐代《新修本草》为我国政府颁发的第一部药典，收载药物 844 种； 明朝李时珍《本草纲目》全书 52 卷，190 万字，收载药物 1892 种，药方 11000 条，图谱 1162 幅。 出现生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等新型学科分支。 五、新药开发与研究 ：指我国未生产过的药品。已经生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症 或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 1、新药的来源（ ） 2、新药开发与研究 1）临床前研究 2）临床研究 Ⅰ期：在 20-30 例成年志愿者肾上进行初步的药理学及人体安全性试验。 Ⅱ期：为随机双盲对照，主要是对新药的安全性及有效性作初步评价，推荐临床给药剂量。 Ⅲ期：上市前、试生产期间，扩大多中心试验，对新药安全性、有效性进行社会考察。 Ⅳ期：上市后大范围的安全性和有效性评价，包括不良反应。 3）上市后药物监测 (pharmcokinetics) 一、药物的体内过程 （一）药物的跨膜转运 1、被动转运(passive transport) （1）简单扩散(simple diffusion)： （ion trapping）： 非离子型药物可以自由通过生物膜，而离子型药物被限制在膜一侧的现象。 ： 1）弱酸性药物在酸性环境、弱碱性药物在碱性环境，解离少易转运；弱酸性药物在碱性环境、 弱碱性药物在酸性环境，解离多难转运。 2）当膜两侧 PH 不等时，弱酸性药物容易从酸侧进入到碱侧；弱碱性药物容易从碱侧进入到酸侧。 3）当扩散达平衡时，弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧；弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。 4）在生理 PH 范围，强酸、强碱及季铵盐都以离子形式存在，很难跨膜转运。 Handerson-Hasselbalch 公式： ：10PH-PKa=离子型/非离子型 ：10PKa-PH=离子型/非离子型 （2）滤过(filtration)

（3）易化扩散（facilitateddiffusion）2、主动转运(activetransport)3、膜动转运（cytosis）（1）胞饮(pinocytosis）（2）胞吞（exocytosis）（二）药物的吸收及影响因素1、吸收(absorption)：是指药物从用药部位进入血循环的过程。（1）口服（2）吸入（3）局部用药（4）舌下（5）注射2、影响因素（1）药品的理化性质（2）首过效应（first-pasteffect)：由于胃肠道消化酶及肝细胞的破坏作用使进入体循环的药量减少的现象。（3）吸收环境（三）药物的分布和影响因素1、分布(distribution)：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2、影响因素（1）与血浆蛋白结合（特点：竞争性和饱和性）。临床意义：因药物与血浆蛋白结合后不被转运、转化，在血中形成贮库，当游离药物浓度降低时可从血浆蛋白上游离，故可延长药物作用的持续时间。当合用两种以上药物都与同一血浆蛋白结合时，置换现象可使各药游离型血药浓度增加，药效和毒性随之增强。（2）局部器官的血流量。（3）组织亲和力。（4）体液的PH和药物的解离度。（5）体内屏障。血脑屏障(blood-brainbarrier)：血-脑、血-脑脊液、脑-脑脊液三层屏障的总称。（护脑）胎盘屏障(placentalbarrier)：母体与胎儿之间的屏障。血眼屏障（blood-eyebarrier）：血液与眼之间的屏障。（四）药物代谢（生物转化）1、药物代谢（metabolism）：是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。主要代谢部位是肝脏。2、代谢步骤（1）第一相反应：氧化、还原、水解。（2）第二相反应：结合。3、药物转化的结果：1）活化：2）灭活；3）代谢产物保持母药活性，但强度改变；4）毒性物质。4、参与代谢的酶（1）肝药酶（drugenzyme）：存在于肝细胞微粒体内的以细胞色素P450酶系为主参与肝脏药物代谢转化酶的总称。特点：选择性低、催化活性有限、个体差异大、易受药物影响（2）肝药酶诱导剂和抑制剂药酶诱导剂（drugenzymeinducingagent）能使肝药酶的量和活性都增加的药物。（如苯巴比妥钠）药酶抑制剂（drugenzymeinhibitor）能使肝药酶的量和活性都降低的药物。（如氯霉素）2

2 （3）易化扩散(facilitated diffusion) 2、主动转运(active transport) 3、膜动转运（cytosis） （1）胞饮(pinocytosis) （2）胞吞(exocytosis) （二）药物的吸收及影响因素 1、吸收(absorption)：是指药物从用药部位进入血循环的过程。 （1）口服 （2）吸入 （3）局部用药 （4）舌下 （5）注射 2、影响因素 （1）药品的理化性质 （2） (first-past effect)： 由于胃肠道消化酶及肝细胞的破坏作用使进入体循环的药量减少的现象。 （3）吸收环境 （三）药物的分布和影响因素 1、分布(distribution)：是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 2、影响因素 （1）与血浆蛋白结合（特点：竞争性和饱和性）。 ： 因药物与血浆蛋白结合后不被转运、转化，在血中形成贮库，当游离药物浓度降低时， 可从血浆蛋白上游离，故可延长药物作用的持续时间。当合用两种以上药物都与同一血浆蛋 白结合时，置换现象可使各药游离型血药浓度增加，药效和毒性随之增强。 （2）局部器官的血流量。 （3）组织亲和力。 （4）体液的 PH 和药物的解离度。 （5）体内屏障。 (blood-brain barrier)：血-脑、血-脑脊液、脑-脑脊液三层屏障的总称。(护脑) 胎盘屏障(placental barrier)：母体与胎儿之间的屏障。 血眼屏障（blood-eye barrier）：血液与眼之间的屏障。 （四）药物代谢（生物转化） 1、药物代谢（metabolism）：是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学 结构发生改变的过程。主要代谢部位是肝脏。 2、代谢步骤 （1）第一相反应：氧化、还原、水解。 （2）第二相反应：结合。 3、药物转化的结果： 1）活化；2）灭活；3）代谢产物保持母药活性，但强度改变； 4）毒性物质。 4、参与代谢的酶 （1） drug enzyme 存在于肝细胞微粒体内的以细胞色素 P450 酶系为主参与肝脏药物代谢转化酶的总称。 ：选择性低、催化活性有限、个体差异大、易受药物影响. （2）肝药酶诱导剂和抑制剂 drug enzyme inducing agent ： 能使肝药酶的量和活性都增加的药物。（如苯巴比妥钠） drug enzyme inhibitor ： 能使肝药酶的量和活性都降低的药物。（如氯霉素）

（五）排泄(excretion)：是指药物从体内排出体外的过程。1、肾排泄（遵循离子障原理）2、胆汁排泄肠肝循环（hepatoenteralcirculation）：主要经胆汗排泄的药物，进入肠道后被重新吸收进入肝脏的过程。3、乳腺排泄4、其他（呼吸、粪便等）二、药代动力学基本概念（一）血药浓度-时间曲线的意义（二）给药途径和药-时曲线（三）生物利用度（thefractionofbioavailability，F）不同剂型的药物经肝脏首过消除后，进入体循环的相对量和速度。临床意义：生物利用度是评价药品制剂质量的一个重要指标。1.评价各种药物制剂的生物等效性2.评价药物的首过消除和作用强度3.指导临床合理用药4.查明药物无效或中毒的原（四）表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd)根据给药剂量和实测血药浓度推算药物在理论上占体液的体积。临床意义：1.推测药物的分布范围：Vd=5L左右，表示药物主要分布于血浆；Vd=10-20L，全身体液：Vd=40L，全身组织器官；Vd=100-200L，体内蓄积。2.推测药物的排泄速度：分布容积越大，排泄越慢：分布容积越小，排泄越快。3.推测达到某一血药浓度所需药物的剂量。D=C*Vd4.间接反映药物与血浆蛋白的结合情况。（五）半衰期（eliminationhalf-life,ti/2)：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。临床意义：1.药物分类的依据。2.确定给药的时间间隔。3.预测血药浓度达稳态的时间。4.预测药物基本消除的时间。（六）一级动力学（one-ordereliminationkinetics)：体内药量以瞬时浓度为参比单位时间下降恒定比例。特点：1）半衰期恒定。2）是大多数药物在体内消除方式。3）时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。（七）零级动力学（zero-ordereliminationkinetics）：体内药量单位时间消除恒定的量。特点：1）半衰期不恒定2）是体内药物蓄积过多超出机体最大清除能力时的消除方式。3）时量曲线用普通坐标时为直线（八）房室模型(compartmentmodel)：为了研究药物在体内分布而理想化的数学模型。（九）清除率（clearance,CL)：单位时间有多少体积体液内的药物被彻底清除出体外。（十）多次用药和给药方案3

3 （五）排泄(excretion)：是指药物从体内排出体外的过程。 1、肾排泄（遵循离子障原理） 2、胆汁排泄 （hepatoenteral circulation）： 主要经胆汁排泄的药物，进入肠道后被重新吸收进入肝脏的过程。 3、乳腺排泄 4、其他（呼吸、粪便等） 二、药代动力学基本概念 （一）血药浓度-时间曲线的意义 （二）给药途径和药-时曲线 （三） (the fraction of bioavailability,F) 不同剂型的药物经肝脏首过消除后，进入体循环的相对量和速度。 ： 生物利用度是评价药品制剂质量的一个重要指标。 1.评价各种药物制剂的生物等效性 2.评价药物的首过消除和作用强度 3.指导临床合理用药 4.查明药物无效或中毒的原因 （四） (apparent volume of distribution,Vd) 根据给药剂量和实测血药浓度推算药物在理论上占体液的体积。 ： 1.推测药物的分布范围：Vd=5L 左右，表示药物主要分布于血浆； Vd =10-20L，全身体液； Vd =40L，全身组织器官； Vd =100-200L，体内蓄积。 2.推测药物的排泄速度：分布容积越大，排泄越慢；分布容积越小，排泄越快。 3.推测达到某一血药浓度所需药物的剂量。 D=C*Vd 4.间接反映药物与血浆蛋白的结合情况。 （五） (elimination half-life,t1/2)：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 ： 1.药物分类的依据。 2.确定给药的时间间隔。 3.预测血药浓度达稳态的时间。 4.预测药物基本消除的时间。 （六） (one-order elimination kinetics)： 体内药量以瞬时浓度为参比单位时间下降恒定比例。 1）半衰期恒定。2）是大多数药物在体内消除方式。 3）时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。 （七） （zero-order elimination kinetics）：体内药量单位时间消除恒定的量。 1）半衰期不恒定 2）是体内药物蓄积过多超出机体最大清除能力时的消除方式。 3）时量曲线用普通坐标时为直线 （八）房室模型(compartment model)：为了研究药物在体内分布而理想化的数学模型。 （九） （clearance,CL）：单位时间有多少体积体液内的药物被彻底清除出体外。 （十）多次用药和给药方案

1、稳态浓度（steadystateplasmaconcentration,Css）按一级动力学消除的药物，在恒速给药（等量等时间间隔）时，约经5个半衰期血药浓度达相对稳定状态，此时的浓度即稳态浓度（坪值、靶浓度）。临床意义：（1）调整给药剂量。（2）确定负荷剂量。（3）制定理想给药方案。2、负荷剂量(loadingdose)：一次给药使血药浓度立即达稳态的剂量。3、维持剂量(maintenancedose)：血药浓度达稳态后每天补充被机体消除的药量。4、个体化给药方案：设计理想治疗方案步骤：1）确定靶浓度2）根据人群药代参数估计病人CL和Vd。3）计算负荷量和维持量4）估计达稳态后测定血药浓度5）根据测的血药浓度计算CL和Vd6）根据需要，根据临床反应修正靶浓度。7）修正靶浓度后，再从第三步做起。第三章药效学（pharmacodynamics）一、药物的基本作用（一）药物作用与药理效应1、药物作用(drugaction)：药物与机体组织细胞间的初始作用。2、药理效应(pharmacologicaleffect)：是药物作用的结果，即药物引起机体机能的改变。药物作用的基本表现形式：（1）兴奋（excitation）：药物使机体原有的功能水平上调（如血压升高、心率加快等）。（2）抑制(inhibition)：药物使机体原有的功能水平下调（如心率减慢、腺体分泌减少等）。3、药物作用的选择性(selectivity）药物在适当剂量时，对机体的某些组织器官起作用，而对其他的组织器官很少起作用或不起作用的现象。临床意义：药物作用的选择性是药物分类和临床选择药物的依据。药物作用的选择性高，产生效应的器官少，作用的针对性强，使用范围窄，不良反应少：选择性低，则产生效应的器官多，作用针对性弱，使用范围宽，不良反应多。（二）治疗效果治疗作用(therapeuticaction)：符合用药目的，达到防治疾病效果的作用。（1）对因治疗(etiologicaltreatment)：用药的目的在于消除原发发病因素，彻底治愈疾病。（2）对症治疗symptomatictreatment)：用药的目的在于缓解疾病的临床症状。疾病药物治疗原则：利大于弊，急则治标，缓则治本，标本兼治。（三）不良反应（adversereaction）：凡是与用药目的无关，并为病人带来痛苦和不适的反应。药源性疾病（drug-induceddisease）；药物引起的机体结构和功能的损害，同时伴有临床过程的疾病称药源性疾病。（1）副作用（sideeffect)：治疗量下出现的与用药目的无关的作用。原因：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应做治疗目的时，其他效应就成为副作用或副反应。（2）毒性反应(toxiceffect)：由于用药剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。4

4 1、 (steady state plasma concentration,Css)： 按一级动力学消除的药物，在恒速给药（等量等时间间隔）时，约经 5 个半衰期血药浓 度达相对稳定状态，此时的浓度即稳态浓度（坪值、靶浓度）。 ： （1）调整给药剂量。 （2）确定负荷剂量。 （3）制定理想给药方案。 2、负荷剂量(loading dose)：一次给药使血药浓度立即达稳态的剂量。 3、维持剂量(maintenance dose)：血药浓度达稳态后每天补充被机体消除的药量。 4、 ：设计理想治疗方案步骤： 1）确定靶浓度 2）根据人群药代参数估计病人 CL 和 Vd。 3）计算负荷量和维持量 4）估计达稳态后测定血药浓度 5）根据测的血药浓度计算 CL 和 Vd 6）根据需要，根据临床反应修正靶浓度。 7）修正靶浓度后，再从第三步做起。 (pharmacodynamics) 一、药物的基本作用 （一）药物作用与药理效应 1、药物作用(drug action)：药物与机体组织细胞间的初始作用。 2、药理效应(pharmacological effect)：是药物作用的结果，即药物引起机体机能的改变。 药物作用的基本表现形式： （1） (excitation)：药物使机体原有的功能水平上调（如血压升高、心率加快等）。 （2） (inhibition)：药物使机体原有的功能水平下调（如心率减慢、腺体分泌减少等）。 3、 (selectivity) 药物在适当剂量时，对机体的某些组织器官起作用，而对其他的组织器官很少起作用或 不起作用的现象。 ： 药物作用的选择性是药物分类和临床选择药物的依据。 药物作用的选择性高，产生效应的器官少，作用的针对性强，使用范围窄，不良反应少； 选择性低，则产生效应的器官多，作用针对性弱，使用范围宽，不良反应多。 （二）治疗效果 (therapeutic action)：符合用药目的，达到防治疾病效果的作用。 （1） (etiological treatment)：用药的目的在于消除原发发病因素，彻底治愈疾病。 （2） (symptomatic treatment)：用药的目的在于缓解疾病的临床症状。 ：利大于弊，急则治标，缓则治本，标本兼治。 （三） (adverse reaction)：凡是与用药目的无关，并为病人带来痛苦和不适的反应。 （drug-induced disease）： 药物引起的机体结构和功能的损害，同时伴有临床过程的疾病称药源性疾病。 （1） (side effect)：治疗量下出现的与用药目的无关的作用。 原因：由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应做治疗目的时，其他效应就成为 副作用或副反应。 （2） (toxic effect)：由于用药剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应

有急性毒性：慢性毒性：特殊毒性：致突变(mulagenesis）、致畸(teratogenesis)及致癌(carcinogenesis)。（3）后遗效应(residualeffect)：停药后血药浓度下降到阈浓度以下时残存的药理效应。（4）停药反应（withdrawalreaction)：突然停药导致疾病复发甚至加剧的现象。（5）变态反应(allergicreaction)：药物引起的病理性（危害性）免疫应答反应。（6）特异质反应(idiosyncrasy)：由于遗传素质的不同引起的药物反应性的差异。二、药物作用的基本规律（一）量效关系(dose-effectrelationship)一一量效曲线。1、量反应(gradedresponse)：药理效应的强弱用数量的增减来表示。（1）最小有效量（minimumeffectivedose)：即阈剂量，刚引起药理效应的药物剂量。（2）极量：药典上规定的临床使用药物的最大剂量（引起最大效应而不发生中毒的剂量）（3）常用量：比阈剂量大，比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。（4）最小中毒量：刚引起轻度中毒的量。（5）耐量：机体所能耐受药物的最大剂量。（6）致死量：引起死亡的剂量。（7）ED50：是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。2、质反应(all-or-noneresponseorquantal response)：药理效应强弱用有或无（阴性或阳性）表示。3、效能(efficacy)或最大效应(maximumeffect)：不断增加药物剂量所能达到的最大效应。4、效价强度(potency)：产生等效效应（50%Emax）所需药物的相对剂量或浓度。三、药物安全性评价1、LDso(medianlethaldose)：引起一半动物死亡的剂量。（评价药物急性毒性大小）2、治疗指数(therapeuticindex,TI）：LDso/EDs0。3、安全范围(marginofsafety)：ED9s—LDs之间的距离。4、可靠安全系数（certainsafetyfactor,CSF）LD/ED995、安全界限(safetymargin）(LDi-ED99)/ED99X100%6、安全指数(safetyindex）LDs/ED95四、药物与受体（一）受体（receptor,R）1、定义：细胞进化的蛋白组分，能识别周围环境的某些微量物质，并首先与之结合，通过信息中介转导及放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。2、主要特征：饱和性（sarturality）、特异性(specificity）可逆性(reversibility)、结构专一性（structuralspecificity）、立体选择性(stereo selectivity)、内源性配体(endogenousligand)。3、配体(ligand）（1）定义：能与相应受体特异性结合的物质。（2）种类：激动药(agonist)：与受体有较强的亲和力，同时有较强的内在活性的药物。完全激动药（fullagonist）：与受体有较强的亲和力，内在活性a=1。部分激动药（partialagonist）：与受体有较强的亲和力，内在活性α<1。反向激动药（inverseagonist）：与受体结合后产生与激动药相反的效应的药物。拮抗药(antagonist)：与受体具有较强的亲和力而无内在活性的药物。竞争性抗药（competitiveantagonist）：与激动剂竞争同一受体可逆性减弱其效应。非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）：与激动剂作用于不同受体或同一受体的不同部位不可逆减弱其效应。（二）受体效应动力学1、亲和力(affinity)：指配体与受体之间的结合能力。5

5 有急性毒性；慢性毒性；特殊毒性：致突变(mulagenesis)、致畸(teratogenesis)及致癌(carcinogenesis)。 （3） (residual effect)：停药后血药浓度下降到阈浓度以下时残存的药理效应。 （4） (withdrawal reaction)：突然停药导致疾病复发甚至加剧的现象。 （5）变态反应(allergic reaction)：药物引起的病理性（危害性）免疫应答反应。 （6）特异质反应(idiosyncrasy)：由于遗传素质的不同引起的药物反应性的差异。 二、药物作用的基本规律 （一） (dose-effect relationship)——量效曲线。 1、 (graded response)：药理效应的强弱用数量的增减来表示。 （1）最小有效量(minimum effective dose)：即阈剂量，刚引起药理效应的药物剂量。 （2） 药典上规定的临床使用药物的最大剂量（引起最大效应而不发生中毒的剂量）。 （3）常用量：比阈剂量大, 比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。 （4）最小中毒量：刚引起轻度中毒的量。 （5）耐量：机体所能耐受药物的最大剂量。 （6）致死量：引起死亡的剂量。 （7）ED50 ：是能引起 50%阳性反应（质反应）或 50%最大效应（量反应）的剂量。 2、质反应(all-or-none response or quantal response)：药理效应强弱用有或无（阴性或阳性）表示。 3、 (efficacy)或最大效应(maximum effect)：不断增加药物剂量所能达到的最大效应。 4、 (potency)：产生等效效应（50%Emax）所需药物的相对剂量或浓度。 三、药物安全性评价 1、LD50(median lethal dose)：引起一半动物死亡的剂量。（评价药物急性毒性大小） 2、 (therapeutic index,TI) ：LD50/ED50。 3、 (margin of safety)：ED95—LD5 之间的距离。 4、可靠安全系数（certain safety factor,CSF） LD1/ED99 5、安全界限(safety margin) (LD1-ED99)/ED99×100% 6、安全指数(safety index) LD5/ED95 四、药物与受体 （一） （receptor,R） 1、 ：细胞进化的蛋白组分，能识别周围环境的某些微量物质，并首先与之结合，通过 信息中介转导及放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 2、主要特征： 饱和性(sarturality)、特异性(specificity)、可逆性(reversibility)、结构专一性(structural specificity)、 立体选择性(stereo selectivity)、内源性配体(endogenous ligand)。 3、配体(ligand) （1）定义：能与相应受体特异性结合的物质。 （2）种类： (agonist) 与受体有较强的亲和力，同时有较强的内在活性的药物 full agonist 与受体有较强的亲和力，内在活性α＝1。 partial agonist 与受体有较强的亲和力，内在活性α<1 inverse agonist 与受体结合后产生与激动药相反的效应的药物 (antagonist) 与受体具有较强的亲和力而无内在活性的药物 competitive antagonist noncompetitive antagonist （二）受体效应动力学 1、 (affinity)：指配体与受体之间的结合能力

2、内在活性(intrinsicactivity)：指配体与受体结合后产生效应的能力。3、储备受体（sparerecepter）：配体与受体结合产生最大效应时尚未被占领的受体。4、解离常数(kD)：和亲和力一样，反应配体与受体的结合能力。5、亲和力指数(PD2)：产生50%Emax时激动药浓度的负对数。6、拮抗参数(PA2)：能使产生50%Emax的激动药剂量增加一倍的拮抗药浓度的负对数。（三）三种拮抗药对激动药量效曲线的影响1、竞争性拮抗药：1）阈剂量增加2）量效曲线平行右移3）Emax不变。2、非竞争性拮抗药：1）阈剂量增加2）量效曲线非平行右移3）Emax变小。3、部分拮抗药：1）阅剂量减小2）在达部分拮抗药的Emax之前，与激动药协同，曲线左上移位：在达部分拮抗药的Emax之后，与激动药拮抗，曲线右移位3）Emax不变。（四）三种学说（受体占领、二态模型、速率学说）占领学说（occupationtheory）：药物要发挥作用，必须与受体结合，药物与受体结合后产生效应的强弱与结合的受体数目成正比，当所有受体被占领则达最大效应。E/Emax=LR/TR=[D]/Kp+[D](LR：结合受体TR：总受体[D]：激动药浓度KD：解离常数)（五）受体调节1、受体增敏（receptorhypersensitization）：长期使用拮抗剂使受体的数量和敏感性增加。2、受体脱敏（receptordesensitization）：长期使用激动剂使受体的数量和敏感性降低。若受体增敏和脱敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为受体上调和下调。（六）第二信使（secondarymessenger）：能把激素或神经递质的信息传到细胞内，并引起相应生理效应。1、G蛋白2、cAMP3、cGMP4、IP35、Ca2+第四章影响药效的因素个体差异（interindividualvariation）：相同剂量的药物在不同个体产生血药浓度不同，相同的血药浓度在不同的个体产生不同的效应，这种因人而异的药物反应性不同称个体差异。（有量的差异，也有质的不同。）一、药物方面的影响（一）药物制剂和给药途径（二）药物的相互作用（druginteraction）1、配伍禁忌：药物在体外直接配伍发生理化反应而影响疗效或毒性反应。2、药动学方面（1）影响药物的吸收（2）竞争与血浆蛋白结合（3）影响药物代谢（4）影响药物排泄。3、药效学方面（1）协同作用（synergism）：联合用药的效果等于或大于单用效果之和。有相加、增强、增敏。（2）拮抗作用（antagonism)：联合用药的效果小于单用效果之和。有竞争性（药理性拮抗）、生理性、生化性、化学性拮抗。二、机体方面的因素（一）年龄。（二）性别。（三）遗传因素。1、遗传多态性（geneticpolymorphism）2、药物反应种族差异(racialdifferencesindrugresponse）（四）特异质反应。6

6 2、 (intrinsic activity)：指配体与受体结合后产生效应的能力。 3、 （spare recepter）：配体与受体结合产生最大效应时尚未被占领的受体。 4、解离常数(kD)：和亲和力一样，反应配体与受体的结合能力。 5、亲和力指数(PD2)：产生 50％Emax 时激动药浓度的负对数。 6、拮抗参数(PA2)：能使产生 50％Emax 的激动药剂量增加一倍的拮抗药浓度的负对数。 （三）三种拮抗药对激动药量效曲线的影响 1、 ：1）阈剂量增加 2）量效曲线平行右移 3）Emax 不变。 2、 ：1）阈剂量增加 2）量效曲线非平行右移 3）Emax 变小。 3、 ：1）阈剂量减小 2）在达部分拮抗药的 Emax 之前，与激动药协同，曲线左 上移位；在达部分拮抗药的 Emax 之后，与激动药拮抗，曲线右移位 3）Emax 不变。 （四）三种学说（受体占领、二态模型、速率学说） （occupation theory）： 药物要发挥作用，必须与受体结合，药物与受体结合后产生效应的强弱与结合的受体数 目成正比，当所有受体被占领则达最大效应。 E/Emax=LR/TR=[D]/KD+[D](LR：结合受体 TR：总受体［D］：激动药浓度 KD：解离常数) （五）受体调节 1、受体增敏（receptor hypersensitization）：长期使用拮抗剂使受体的数量和敏感性增加。 2、受体脱敏（receptor desensitization）：长期使用激动剂使受体的数量和敏感性降低。 若受体增敏和脱敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为 和 （六）第二信使（secondary messenger）： 能把激素或神经递质的信息传到细胞内，并引起相应生理效应。的细胞内的某 1、G 蛋白 2、cAMP 3、cGMP 4、IP3 5、Ca2+ （interindividual variation）：相同剂量的药物在不同个体产生血药浓度不同，相 同的血药浓度在不同的个体产生不同的效应，这种因人而异的药物反应性不同称个体差异。 （ ） 一、药物方面的影响 （一）药物制剂和给药途径 （二）药物的相互作用(drug interaction) 1、 ：药物在体外直接配伍发生理化反应而影响疗效或毒性反应。 2、药动学方面 （1）影响药物的吸收（2）竞争与血浆蛋白结合（3）影响药物代谢（4）影响药物排泄。 3、药效学方面 （1） (synergism)： 联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 有相加、增强、增敏。 （2） (antagonism)：联合用药的效果小于单用效果之和。 有竞争性（药理性拮抗）、生理性、生化性、化学性拮抗。 二、机体方面的因素 （一）年龄。 （二）性别。 （三）遗传因素。 1、遗传多态性 (genetic polymorphism) 2、药物反应种族差异(racial differences in drug response) （四）特异质反应

（五）疾病状态（肝、肾功能不全）。（六）心理因素一安慰剂（placebo）：不含活性药物的制剂。（七）长期用药引起的机体反应性变化。1、耐受性(tolerance)：反复用药导致人体对药物的敏感性降低甚至消失的现象。2、耐药性(drugresistance)：反复用药导致病原体或肿瘤细胞对药物敏感性降低甚至消失现象。3、依赖性(dependence)：长期用药导致机体对药物产生生理性或精神性的需求。可分为生理依赖性（驱体依赖性）和精神依赖性（习惯性）。第五章传出神经系统药理概述一、传出神经系统分类1、自主神经系统（植物神经一主要支配心肌、平滑肌和腺体）。（1）交感神经（2）副交感神经2、运动神经（主要支配骨骼肌）。二、传出神经突触的超微结构1、突触前膜2、突触间隙3、突出后膜三、传出神经系统的递质1、主要递质：Z酰胆碱（ACh）和去甲肾上腺素（NA）2、传出神经按递质分类：（1）胆碱能神经。（2）去甲肾上腺素能神经：几乎绝大多数交感神经的节后纤维。3、递质的合成、贮存、释放与消除。（1）去甲肾上腺素：（2）乙酰胆碱四、传出神经系统的受体（一）胆碱受体1、M胆碱受体MiR：主要分布在自主神经节、胃壁细胞、CNS。M2R：主要分布在心脏、神经末梢、突触前膜、CNS。M,R：主要分布在外分泌腺、平滑肌、血管内皮、CNS。M4R：主要分布在外分泌腺、平滑肌、CNS。MsR：主要分布在CNS。M样作用：M受体激动以后产生的效应，如瞳孔缩小、腺体分泌增加、胃肠道平滑肌兴奋、心脏抑制等。2、N胆碱受体：NiR：主要分布在神经节、肾上腺髓质。N2R：主要分布在骨骼肌运动终板膜上。N样作用：N受体激动以后的效应，如神经节兴奋、肾上腺髓质兴奋、骨骼肌兴奋收缩等。（二）肾上腺素受体1、α受体αiR：主要分布在皮肤黏膜血管、内脏血管、虹膜辐射肌、小汗腺。a2R：主要分布在NA神经末梢的突触前膜上。2、β受体βR：主要分布在心脏、肾小球旁细胞上。β2R：主要分布在支气管平滑肌、骨骼肌血管、冠脉血管、NA神经末梢的突触前膜上。β3R：主要分布在脂肪细胞。（三）多巴胺受体DiR：主要分布在冠脉、肠系膜血管、肾动脉。7

7 （五）疾病状态（肝、肾功能不全）。 （六）心理因素— （placebo）：不含活性药物的制剂。 （七）长期用药引起的机体反应性变化。 1 (tolerance)：反复用药导致人体对药物的敏感性降低甚至消失的现象。 2 (drug resistance)：反复用药导致病原体或肿瘤细胞对药物敏感性降低甚至消失现象。 3、依赖性(dependence)：长期用药导致机体对药物产生生理性或精神性的需求。 可分为生理依赖性（躯体依赖性）和精神依赖性（习惯性）。 一、传出神经系统分类 1、自主神经系统（植物神经—主要支配心肌、平滑肌和腺体）。 （1）交感神经（2）副交感神经 2、运动神经（主要支配骨骼肌）。 二、传出神经突触的超微结构 1、突触前膜 2、突触间隙 3、突出后膜 三、传出神经系统的递质 1、主要递质： （ACh）和 （NA） 2、传出神经按递质分类： （1）胆碱能神经。 （2）去甲肾上腺素能神经： 3、递质的合成、贮存、释放与消除。 （1）去甲肾上腺素； （2）乙酰胆碱 四、 （一） 1、M M1R：主要分布在自主神经节、胃壁细胞、CNS。 M2R：主要分布在心脏、神经末梢、突触前膜、CNS。 M3R：主要分布在外分泌腺、平滑肌、血管内皮、CNS。 M4R：主要分布在外分泌腺、平滑肌、CNS。 M5R：主要分布在 CNS。 M ：M 受体激动以后产生的效应，如瞳孔缩小、腺体分泌增加、胃肠道平滑肌兴奋、心脏抑制等。 2、N N1R：主要分布在神经节、肾上腺髓质。 N2R：主要分布在骨骼肌运动终板膜上。 N 样作用：N 受体激动以后的效应，如神经节兴奋、肾上腺髓质兴奋、骨骼肌兴奋收缩等。 （二） 1、 α1R：主要分布在皮肤黏膜血管、内脏血管、虹膜辐射肌、小汗腺。 α2R：主要分布在 NA 神经末梢的突触前膜上。 2、 β1R：主要分布在心脏、肾小球旁细胞上。 β2R：主要分布在支气管平滑肌、骨骼肌血管、冠脉血管、NA 神经末梢的突触前膜上。 β3R：主要分布在脂肪细胞。 （三） D1R：主要分布在冠脉、肠系膜血管、肾动脉

D2R：主要分布在中枢黑质-文状体通路、中脑-皮质通路、中脑-边缘叶、结节-漏斗。（四）突触前膜受体一一a2R、β2R、MiR、NiR当突触间隙的递质含量增加时，激动a2R负反馈使NA释放减少。当突触间隙的递质含量减少时，激动βR正反馈使NA释放增加。（五）受体共存现象与优势受体置肠道平滑肌、腺体、血管和肝细胞等组织有、β及M受体共存，但有主次之分，其中占主导地位的称优势受体五、传出神经系统药物的作用方式（一）作用于受体（二）影响递质1、影响递质的释放2、影响递质的贮存与转运3、影响递质的转化六、传出神经系统药物的分类拟似药拮抗药1、胆碱受体激动药1、胆碱受体阻断药(1)M,N受体激动药：卡巴胆碱（1）M受体阻断药(2)M受体激动药：毛果芸香碱①非选性M受体阻断药：阿托品②M1受体阻断药：哌仑西平(3）N受体激动药：烟碱③M2受体阻断药：戈拉碘胺M3受体阻断药：hexahydrosiladifenidol2、抗AchE药：新斯的明2、AchE复活药：解磷定3、肾上腺受体激动药3、肾上腺受体阻断药(1）a受体激动药(1）a受体阻断药①ala2受体激动药：NA①a1a2受体阻断药：酚妥拉明②a1受体激动药：新福林②a1受体阻断药：哌唑嗪③a2受体激动药：可乐定③a2受体阻断药：育亨宾(2）BR阻断药(2）a、B受体激动药：AD①B1、B2R阻断药：普萘洛尔(3）B受体激动药①B1、B2受体激动药：ISOP②BR阻断药：阿替洛尔③B2R阻断药：布他沙明②B1受体激动药：多巴酚丁胺③B2受体激动药：沙丁胺醇(3）a1a2BB2阻断药：拉贝洛尔4、抗肾上腺素能神经药（利血平、胍乙啶）第六章胆碱受体激动药能与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用，可分为：1、M、N胆碱受体激动药。2、M胆碱受体激动药。3、N胆碱受体激动药。第一节M胆碱受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品）【药理作用】能选择性激动MR，产生M样作用，对眼和腺体作用最明显。缩瞳-.治疗虹膜睫状体炎。降低眼内压-治疗青光眼。调节挛--近视（副作用）。腺体汗腺、睡液腺分泌（副作用）。8

8 D2R：主要分布在中枢黑质-文状体通路、中脑-皮质通路、中脑-边缘叶、结节-漏斗。 （四） ——α2R、β2R、M1R、 N1R 当突触间隙的递质含量增加时，激动α2R 负反馈使 NA 释放减少。 当突触间隙的递质含量减少时，激动β2R 正反馈使 NA 释放增加。 （五）受体共存现象与优势受体 胃肠道平滑肌、腺体、血管和肝细胞等组织有α、β及 M 受体共存，但有主次之分，其 中占主导地位的称 。 五、传出神经系统药物的作用方式 （一）作用于受体 （二）影响递质 1、影响递质的释放 2、影响递质的贮存与转运 3、影响递质的转化 六、传出神经系统药物的分类 拟 似 药 拮 抗 药 1、胆碱受体激动药 1、胆碱受体阻断药 (1)M,N 受体激动药：卡巴胆碱 (1) M 受体阻断药 (2)M 受体激动药：毛果芸香碱 ① 非选性 M 受体阻断药:阿托品 (3) N 受体激动药：烟碱 ② M1 受体阻断药：哌仑西平 ③ M2 受体阻断药：戈拉碘胺 ④ M3 受体阻断药：hexahydrosiladifenidol 2、抗 AchE 药：新斯的明 2、AchE 复活药：解磷定 3、肾上腺受体激动药 3、肾上腺受体阻断药 (1) a受体激动药 (1) a受体阻断药 ① a 1 a 2 受体激动药:NA ① a 1 a 2 受体阻断药: 酚妥拉明 ② a 1 受体激动药:新福林 ② a 1 受体阻断药:哌唑嗪 ③ a 2 受体激动药:可乐定 ③ a 2 受体阻断药:育亨宾 (2) a 、ß 受体激动药:AD (2) ßR 阻断药 (3) ß 受体激动药 ① ß1、ß2R 阻断药: 普萘洛尔 ① ß1、ß2 受体激动药:ISOP ② ß1 R 阻断药：阿替洛尔 ② ß1 受体激动药:多巴酚丁胺 ③ ß2 R 阻断药:布他沙明 ③ ß2 受体激动药:沙丁胺醇 (3) a 1 a 2 ß1ß2 阻断药:拉贝洛尔 4、抗肾上腺素能神经药(利血平、胍乙啶) 能与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用，可分为： 1、Ｍ、Ｎ胆碱受体激动药。 2、Ｍ胆碱受体激动药。 3、Ｎ胆碱受体激动药。 (pilocarpine，匹鲁卡品) 【药理作用】 能选择性激动ＭＲ，产生Ｍ样作用，对眼和腺体作用最明显。 缩 瞳- 治疗虹膜睫状体炎。 降低眼内压- 治疗青光眼。 调节痉挛- 近视（副作用）。 腺 体- 汗腺、唾液腺分泌(副作用)

【临床应用】1、青光眼。2、虹膜睫状体炎。3、抗胆碱药物过量解救。第二节N胆碱受体激动药烟碱（nicotine，尼古丁）作用于神经节和神经肌肉接头。对神经节具有双向作用。第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药一、易逆性抗AChE药的一般特性眼：瞳孔括约肌收缩--缩瞳。促进房水回流，降低眼内压--治疗青光眼。睫状肌收缩-调节控挛（近视）--不良反应。胃肠平滑肌：胃肠端动胃酸分泌-治腹气胀。泌尿道平滑肌：膀胱逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛--治疗尿潴留。骨骼肌神经接头：骨骼肌收缩---治重症肌无力。腺体：支气管腺体、汗腺、睡液腺，消化腺等分泌1。【临床应用】1、重症肌无力。2、术后腹气胀和尿潴留。3、青光眼。4、阵发性室上性心动过速。5、竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（常用药物：新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏）。6、阿尔茨海默病（主要治疗药物：donepezil,rivastigmine）【不良反应】禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。新斯的明(neostigmine)(1）对腺体、眼、心血管和支气管平滑肌作用较弱。（2）对胃肠道和膀胱平滑肌有较强兴奋作用：(3）对骨骼肌的兴奋作用最强。原因：a、通过抑制胆碱酯酶发挥作用：b、直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2R；c、促进神经末梢释放乙酰胆碱。主要用于重症肌无力、腹气胀、尿潴留、阵发性室上性心动过速及非去极化肌松药过量。毒扁豆碱（physostigmine,依色林eserine）药理作用与新斯的明相似，结构属叔胺类，故易通过血脑屏障，中枢作用明显。主要用于青光眼，作用较新斯的明强而持久。吡斯的明（pyridostigmine）与新斯的明作用类似，起效慢而维持时间长，应用及不良反应与新斯的明类似。依酚氯铵（edrophoniumchloride，滕喜龙）抗胆碱酯酶作用弱，对骨骼肌作用较强，起效快而维持时间短，主要用于诊断肌无力。安贝氯铵（ambenoniumchloride）作用类似于新斯的明，但较持久。主要治重症肌无力。加兰他敏（galanthamine）作用类似新斯的明，用于重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症及竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒。地美溴铵（demecariumbromide）对胆碱酯酶抑制时间较长，主要用于青光眼的治疗。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）、内吸磷（systoxE1059）、对硫磷（parathion605）、沙林（sarin）、梭曼（soman）、塔崩（tabun）等。9

9 【临床应用】 1、青光眼。2、虹膜睫状体炎。3、抗胆碱药物过量解救。 N （nicotine,尼古丁） 作用于神经节和神经肌肉接头。对神经节具有双向作用。 一、易逆性抗 AChE 药的一般特性 ：瞳孔括约肌收缩-缩瞳。 促进房水回流，降低眼内压-治疗青光眼。 睫状肌收缩- 调节痉挛（近视）-不良反应。 ：胃肠蠕动↑,胃酸分泌↑-治腹气胀。 膀胱逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛-治疗尿潴留。 骨骼肌收缩-治重症肌无力。 支气管腺体、汗腺、唾液腺,消化腺等分泌↑。 【临床应用】 1、重症肌无力。 2、术后腹气胀和尿潴留。 3、青光眼。 4、阵发性室上性心动过速。 5、竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（常用药物：新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏）。 6、阿尔茨海默病（主要治疗药物：donepezil,rivastigmine） 【不良反应】 禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘。 (neostigmine) ⑴ 对腺体、眼、心血管和支气管平滑肌作用较弱。 ⑵ 对胃肠道和膀胱平滑肌有较强兴奋作用； ⑶ 对骨骼肌的兴奋作用最强。 ：a、通过抑制胆碱酯酶发挥作用；b、直接兴奋骨骼肌运动终板上的 N2R； c、促进神经末梢释放乙酰胆碱。 （physostigmine,依色林 eserine） 药理作用与新斯的明相似，结构属叔胺类，故易通过血脑屏障，中枢作用明显。主要用 于青光眼，作用较新斯的明强而持久。 （pyridostigmine） 与新斯的明作用类似，起效慢而维持时间长，应用及不良反应与新斯的明类似。 （edrophonium chloride，滕喜龙） 抗胆碱酯酶作用弱，对骨骼肌作用较强，起效快而维持时间短，主要用于诊断肌无力。 （ambenonium chloride） 作用类似于新斯的明，但较持久。主要治重症肌无力。 （galanthamine） 作用类似新斯的明，用于重症肌无力、脊髓灰质炎后遗症及竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒。 （demecarium bromide） 对胆碱酯酶抑制时间较长，主要用于青光眼的治疗。 二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）、内吸磷（systox E1059）、对硫磷（parathion,605）、沙林（sarin）、梭曼（soman）、塔崩（tabun）等

【药动学】有机磷酸酯类易挥发，脂溶性高，可经以下途径吸收进入体内：1、呼吸道2、消化道3、皮肤粘膜。【中毒机制】有机磷酸脂+AchE一磷酰化AchE一酶失活一ACh堆积，出现一系列中毒症状。【中毒症状】1、轻度中毒，以M样症状为主。2、中毒中毒，M样+N样症状。3、重度中毒，M样+N样+CNS。【中毒诊断及救治】1、诊断。2、预防为主。3、急性中毒的治疗。1）人毒分离。2）及时、足量、反复、交替使用阿托品及胆碱酯酶复活药。3）其他措施：如气管吸引、人工呼吸、吸氧、地西洋抗惊厥等。3、慢性中毒；劳动保护，定期检查。【注意事项】1、使用阿托品解救急性有机磷酸酯类中毒时，注意用药剂量“阿托品化”即可，以免过量中毒：（1）孔较前散大：（2）颜面潮红：（3）肺部罗音减少：（4）口干、皮肤干燥：（5）心率加快。2、监测胆碱酯酶活性，防止解磷定中毒：血清胆碱酯酶活性达60%即可考虑停用解磷定。三、胆碱酯酶复活药一一解磷定（pralidoximeiodide）、氯磷定（pralidoximechloride）1、解毒原理（①与磷酰化胆碱酯酶结合，释放胆碱酯酶；②直接与血液游离有机磷结合）。2、解毒特点（半衰期短，需反复用药）。3、解救效果：（1）对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好。(2）对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差。（3）对乐果中毒无效。第八章M胆碱受体阻断药一、M受体阻断药（一）阿托品(atropine)【药理作用】1、抑制腺体分泌（汗腺、泪腺、睡液腺、支气管腺、消化腺分泌减少）。2、眼（散瞳、升高眼内压、调节麻痹）3、松弛内脏平滑肌（对轻奎、收缩的平滑肌松弛效果最好）。4、心脏1）心率：小剂量心率减慢，大剂量加快。2）房室传导：加快房室传导速度。5、血管与血压：大剂量扩张微循环血管，血压降低。6、中枢神经系统：中毒可出现中枢兴奋的表现。【临床应用】1、解除平滑肌痉挛（缓解内脏绞痛，胆绞痛、肾绞痛必须合用吗啡类药物）。2、抑制腺体分泌（麻醉前给药、盗汗、小而流涎）。3、眼科（1、虹膜睫状体炎2、检查眼底3、验光配镜）。10

10 【药动学】 有机磷酸酯类易挥发，脂溶性高，可经以下途径吸收进入体内： 1、呼吸道 2、消化道 3、皮肤粘膜。 【中毒机制】 有机磷酸脂+AchE—磷酰化 AchE—酶失活—ACh 堆积，出现一系列中毒症状。 【中毒症状】 1、轻度中毒，以 M 样症状为主。 2、中毒中毒，M 样+N 样症状。 3、重度中毒，M 样+N 样+CNS。 【中毒诊断及救治】 1、诊断。 2、预防为主。 3、急性中毒的治疗。 1）人毒分离。 2）及时、足量、反复、交替使用阿托品及胆碱酯酶复活药。 3）其他措施：如气管吸引、人工呼吸、吸氧、地西泮抗惊厥等。 3、慢性中毒；劳动保护，定期检查。 【注意事项】 1、使用阿托品解救急性有机磷酸酯类中毒时，注意用药剂量“阿托品化”即可，以免过量中毒： （1）孔较前散大； （2）颜面潮红； （3）肺部罗音减少； （4）口干、皮肤干燥； （5）心率加快。 2、监测胆碱酯酶活性，防止解磷定中毒：血清胆碱酯酶活性达 60%即可考虑停用解磷定。 三、胆碱酯酶复活药—— （pralidoxime iodide）、 （pralidoxime chloride） 1、解毒原理（①与磷酰化胆碱酯酶结合，释放胆碱酯酶；②直接与血液游离有机磷结合）。 2、解毒特点（半衰期短，需反复用药）。 3、解救效果： ⑴ 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好。 ⑵ 对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差。 ⑶ 对乐果中毒无效。 M 一、M 受体阻断药 （一） (atropine) 【药理作用】 1、抑制腺体分泌（汗腺、泪腺、唾液腺、支气管腺、消化腺分泌减少）。 2、眼（散瞳、升高眼内压、调节麻痹） 3、松弛内脏平滑肌（对痉挛、收缩的平滑肌松弛效果最好）。 4、心脏 1） ：小剂量心率减慢，大剂量加快。 2）房室传导：加快房室传导速度。 5、血管与血压：大剂量扩张微循环血管，血压降低。 6、中枢神经系统：中毒可出现中枢兴奋的表现。 【临床应用】 1、解除平滑肌痉挛（缓解内脏绞痛，胆绞痛、肾绞痛必须合用吗啡类药物）。 2、抑制腺体分泌（麻醉前给药、盗汗、小而流涎）。 3、眼科（1、虹膜睫状体炎 2、检查眼底 3、验光配镜）