《药理学》课程教学资源（电子教案）第三十八章 抗恶性肿瘤药

第三十八章抗恶性肿瘤药【目的要求】1.掌握常用抗肿瘤药的作用、应用与不良反应。2.熟悉抗恶性肿瘤药的分类及临床用药原则。3.了解抗恶性肿瘤药的作用机制。【教学内容】根据对生物大分子的作用抗恶性肿瘤药可分为（1）影响核酸生物合成的药物（2）直接破坏DNA并阻止其复制的药物；（3）干扰转录过程阻止RNA合成的药物（4）影响蛋白质合成的药物；（5）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。根据药物对细胞增殖动力学的影响又可分为：（1）周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂：（2）周期特异性药物，仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著，长春碱等作用于M期。抗肿瘤药物的常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。1.影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。（1）5-氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响DNA合成。也能掺入RNA中干扰蛋白质合成。对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。（2）6-疏基嘌呤（6-MP)：干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对儿童急性淋巴性白血病疗效好，大剂量治疗绒毛上皮癌有效。（3）甲氨蝶呤（MTX)：抑制二氢叶酸还原酶，阻止脱氧胸苷酸合成，影响DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干扰RNA和蛋白质合成。用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。（4）阿糖胞苷（Ara-C)：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。是治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。（5）羟基脲（HU)：抑制核苷酸还原酶，阻止DNA合成。对慢性粒细胞白血病、黑色素瘤有效。肾功能不良者慎用。2.破坏DNA结构和功能的药物为细胞周期非特异性药物

第三十八章 抗恶性肿瘤药 【目的要求】 1.掌握常用抗肿瘤药的作用、应用与不良反应。 2.熟悉抗恶性肿瘤药的分类及临床用药原则。 3.了解抗恶性肿瘤药的作用机制。 【教学内容】 根据对生物大分子的作用抗恶性肿瘤药可分为： （1）影响核酸生物合成的药物； （2）直接破坏 DNA 并阻止其复制的药物； （3）干扰转录过程阻止 RNA 合成的药物； （4）影响蛋白质合成的药物； （5）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。 根据药物对细胞增殖动力学的影响又可分为： （1）周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂； （2）周期特异性药物，仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药 对 S 期作用显著，长春碱等作用于 M 期。 抗肿瘤药物的常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。 1． 影响核酸生物合成的药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于 S 期。 （1）5-氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响 DNA 合成。也能掺入 RNA 中干扰蛋白质合成。对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。 （2）6-巯基嘌呤（6-MP）：干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对儿童急性淋巴性白血病 疗效好，大剂量治疗绒毛上皮癌有效。 （3）甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氢叶酸还原酶，阻止脱氧胸苷酸合成，影响 DNA 合成。 也可阻止嘌呤核苷酸合成而干扰 RNA 和蛋白质合成。用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。 （4）阿糖胞苷（Ara-C）：抑制 DNA 多聚酶，阻止 DNA 合成。也可掺入 DNA 中干扰 其复制，使细胞死亡。是治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。 （5）羟基脲（HU）：抑制核苷酸还原酶，阻止 DNA 合成。对慢性粒细胞白血病、黑 色素瘤有效。肾功能不良者慎用。 2．破坏 DNA 结构和功能的药物 为细胞周期非特异性药物

（1）烷化剂：具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损害。1）环磷酰胺：抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制药。其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2）噻替派（TSPA)：与DNA的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在体内解离后起烷化作用。对慢性粒细胞白血病疗效显著。易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化。4）亚硝脲类脂溶性高，易透过血脑屏障，可治疗脑瘤、黑色素瘤等。常见骨髓抑制、消化道反应，偶有肝肾毒性。卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀属之。（2）抗生素类1）丝裂霉素C（MMC)：与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，或使部分DNA断裂。抗瘤谱广，可与博来霉素、长春新碱治疗宫颈癌：与多柔比星、5-FU治疗胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。可致明显的骨髓抑制，胃肠反应，偶见心脏毒性。2）博来霉素（BLM)：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制。用于鳞状上皮癌、淋巴瘤和睾丸癌。可致过敏性休克，最严重不良反应为肺纤维化。（3）金属化合物顺铂（DDP）与卡铂：顺铂可与DNA上的尿嘌岭、腺嘌岭、胞嘧啶形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。可致消化道反应、深度星、骨髓抑制、听力减退。卡铂的抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，但仍可致骨髓抑制。（4)喜树碱类喜树碱和羟喜树碱干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃肠癌、绒癌、粒细胞白血病；后者有大便排泄，治疗原发性肝癌、头颈部癌和白血病。不良反应有胃肠反应、骨髓抑制、血尿。但羟喜树碱较轻。3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物为细胞周期非特异性药。（1）放线菌素D：嵌入DNA碱基对间鸟嘌呤和胞嘧啶间，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤的疗效较好。（2）柔红霉素：与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病。可抑制骨髓，心脏毒性大。（3）多柔比星（阿霉素，ADM)：作用机制同柔红霉素，属周期非特异性药。抗瘤谱广：不良反应同红霉素但心脏毒性轻。（4）普卡霉素抗瘤机制同柔红霉素，还有抗甲

（1）烷化剂：具有活泼的烷化基团，能与 DNA 或蛋白质的某些基团起烷化作用，形 成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使 DNA 链断裂；还可使核碱配对错码，造成 DNA 结构和 功能的损害。1）环磷酰胺：抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还 可作为免疫抑制药。其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白 尿。2）噻替派（TSPA）：与 DNA 的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。抗瘤谱广，用于乳腺癌、 卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在体内解离后起烷化作用。对慢 性粒细胞白血病疗效显著。易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化。4）亚硝脲类脂溶性高，易透 过血脑屏障，可治疗脑瘤、黑色素瘤等。常见骨髓抑制、消化道反应，偶有肝肾毒性。卡莫 司汀、洛莫司汀、司莫司汀属之。 （2）抗生素类 1）丝裂霉素 C（MMC）：与 DNA 双链交叉联结，抑制 DNA 复制，或 使部分 DNA 断裂。抗瘤谱广，可与博来霉素、长春新碱治疗宫颈癌；与多柔比星、5-FU 治 疗胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。可致明显的骨髓抑制，胃肠反应，偶见 心脏毒性。2）博来霉素（BLM）：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与 DNA 结合，使 DNA 断裂， 阻止 DNA 复制。用于鳞状上皮癌、淋巴瘤和睾丸癌。可致过敏性休克，最严重不良反应为 肺纤维化。 （3）金属化合物 顺铂（DDP）与卡铂：顺铂可与 DNA 上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶 形成交叉联结破坏 DNA 的结构和功能。抗瘤谱广，对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌 等实体瘤有效。可致消化道反应、深度星、骨髓抑制、听力减退。卡铂的抗癌作用与顺铂相 似，毒性较低，但仍可致骨髓抑制。 （4）喜树碱类 喜树碱和羟喜树碱干扰 DNA 拓扑异构酶Ⅰ，破坏 DNA 结构，抑制 DNA 合成，主要作用于 S 期。前者由尿排泄，用于胃肠癌、绒癌、粒细胞白血病；后者有大便 排泄，治疗原发性肝癌、头颈部癌和白血病。不良反应有胃肠反应、骨髓抑制、血尿。但羟 喜树碱较轻。 3． 嵌入 DNA 干扰转录 RNA 的药物 为细胞周期非特异性药。 （1）放线菌素 D：嵌入 DNA 碱基对间鸟嘌呤和胞嘧啶间，阻碍 RNA 多聚酶的功能， 阻止 RNA 合成。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹 肌肉瘤及神经母细胞瘤的疗效较好。（2）柔红霉素：与 DNA 碱基对结合，阻止转录过程， 抑制 DNA 复制和 RNA 合成，治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病。可抑制骨髓，心 脏毒性大。（3）多柔比星（阿霉素，ADM）：作用机制同柔红霉素，属周期非特异性药。抗 瘤谱广；不良反应同红霉素但心脏毒性轻。（4）普卡霉素 抗瘤机制同柔红霉素，还有抗甲

状旁腺作用，用于睾丸胚胎瘤，并纠正癌所致的血钙过高。可致恶心呕吐，血小板减少、粒细胞减少、肝肾毒性。4、干扰蛋白质合成的药物（1）长春碱类：为作用于M期的药，主要有长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）。它们可干扰纺锤丝微管蛋白合成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制明显。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VCR对骨髓抑制不明显主要引起神经症状。（2）鬼白毒素及依托泊苷（VP16)：鬼白毒素破坏纺锤丝的形成，抑制有丝分裂。VP16干扰DNA拓扑异构酶II，使DNA断裂。临床上常与顺铂联合用于治疗睾丸肿瘤、肺小细胞癌。也用于淋巴瘤治疗。可致胃肠道反应、骨髓抑制，肝毒性。（3）紫杉醇促进微管蛋白聚合并抑制其分解，影响纺锤体功能而抑制瘤细胞有丝分裂，适于转移性卵巢癌对食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周围神经病变。（4）三尖杉酯碱：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂。对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。可引起心肌损害。（5）L-门冬酰胺酶：可水解血清门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而生长受抑。主要用于急性淋巴细胞白血病。可有低蛋白血症及出血。5.激素类（1）肾上腺皮质激素：抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好。对慢性淋巴细胞白血病也有效。（2）雌激素：减少促间质细胞激素的分泌，从而减少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治疗。还用于绝经7年以上伴有内脏或软组织转移的乳癌患者。（3）雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而减少雌激素分泌，对抗乳癌细胞腺催乳素的促进作用而抗乳癌，对女性晚期乳癌、尤其是骨转移者疗效较佳。（4）他莫西芬：阻断雌激素的促乳癌作用。用于治疗乳癌。无雄激素的副作用

状旁腺作用，用于睾丸胚胎瘤，并纠正癌所致的血钙过高。可致恶心呕吐，血小板减少、粒 细胞减少、肝肾毒性。 4、干扰蛋白质合成的药物 （1）长春碱类：为作用于 M 期的药，主要有长春碱（VLB）和长春新碱（VCR）。它 们可干扰纺锤丝微管蛋白合成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB 主要用于急性白血病、 恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制明显。VCR 对小儿急性淋 巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VCR 对骨髓抑制不明显， 主要引起神经症状。（2）鬼臼毒素及依托泊苷（VP16）：鬼臼毒素破坏纺锤丝的形成，抑制 有丝分裂。VP16 干扰 DNA 拓扑异构酶Ⅱ，使 DNA 断裂。临床上常与顺铂联合用于治疗睾 丸肿瘤、肺小细胞癌。也用于淋巴瘤治疗。可致胃肠道反应、骨髓抑制，肝毒性。（3）紫杉 醇促进微管蛋白聚合并抑制其分解，影响纺锤体功能而抑制瘤细胞有丝分裂，适于转移性卵 巢癌对食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周围神经病变。（4）三尖杉酯碱：抑制蛋白质合 成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂。对急性粒细胞白血病疗效好， 对急性单核细胞白血病也有效。可引起心肌损害。（5）L-门冬酰胺酶：可水解血清门冬酰胺 而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而生长受抑。主要用于急性淋巴细胞白血病。可有低蛋白血症及 出血。 5． 激素类 （1）肾上腺皮质激素：抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶 性淋巴瘤的疗效较好。对慢性淋巴细胞白血病也有效。（2）雌激素：减少促间质细胞激素的 分泌，从而减少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治疗。还用于绝经 7 年以 上伴有内脏或软组织转移的乳癌患者。（3）雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而减少雌激素 分泌，对抗乳癌细胞腺催乳素的促进作用而抗乳癌，对女性晚期乳癌、尤其是骨转移者疗效 较佳。（4）他莫西芬：阻断雌激素的促乳癌作用。用于治疗乳癌。无雄激素的副作用