《生物药剂学与药物动力学》课程教学资源（讲稿，2014版）

河北联合大学讲稿药学院教学部3门：药剂制剂教研室：李小娜任课教师姓名：教授任课教师职称：课程名称：生物药剂学与药物动力学授课时间：2014-2015学年第一学期

1 河北联合大学 讲 稿 教 学 部 门 ： 药学院 教 研 室 ： 药剂制剂 任课教师姓名 ： 李小娜 任课教师职称 ： 教授 课 程 名 称 ：生物药剂学与药物动力学 授 课 时 间 ：2014-2015 学年第一学期

课程生物药剂学中文名称名称英文名称Biopharmaceutics《生物药剂学》作为药剂学的一门分支科学，是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互作用的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量、设计合理剂型、处方及生产工艺，课程为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。《生说明物药剂学教案》是生物药剂学理论课讲授的指导性参考资料，结合双语教学的需要，增加了专业英文词汇；每章节后都有思考题及作业；增加了有利于培养学生创新意识和综合分析、解决问题能力的内容。1、教师必需严肃认真地备课。每位老师都有一份本教案的电子版，要求教师在使用时结合自身知识结构和教学经验，在本教案的基础上丰富具体内容；备课时，教师必需熟悉相关课程如人体解剖对教生理学、生物化学及药剂学知识，做到教学中能理论与实践相结合。师的2、教师必需深入研究教学法，以培养药学各学科人员为目标，要求充分发挥学生的主体作用，激发其求知欲望，培养学生的自学能力。3、在教学过程中，教师应注重学生综合分析、解决问题能力的培养，注重学生创新意识和思想品德的培养。教材生物药剂学与药物动力学（第4版），刘建平主编，人民卫生出版选用社，2011年8月参考书籍：1.印晓星，杨帆．生物药剂学与药物动力学（案例版），北京：科学出版社，2009年参考2.刘昌孝.中药药物代谢动力学研究思路与实践。科学出版社，2013年书籍3.钟大放药物设计和开发中的药物代谢．人民军医出版社，2011与常4.万海同，郭莹．中药药物代谢动力学.北京：化学工业出版社，2009年用网5.屠锡德生物药剂学．北京：中国医药科技出版社，1998年地址6.崔福德.药剂学（第5版），北京：人民卫生出版社，2003年7.杨秀伟，郝美荣，服部征雄．中药成分代谢分析.北京：中国医药科技出版社,20032

2 课程 名称 中文名称 生物药剂学 英文名称 Biopharmaceutics 课程 说明 《生物药剂学》作为药剂学的一门分支科学，是研究药物及其 剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、 机体生物因素和药物疗效之间相互作用的科学。研究生物药剂学的 目的是为了正确评价药剂质量、设计合理剂型、处方及生产工艺， 为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。《生 物药剂学教案》是生物药剂学理论课讲授的指导性参考资料，结合 双语教学的需要，增加了专业英文词汇；每章节后都有思考题及作 业；增加了有利于培养学生创新意识和综合分析、解决问题能力的 内容。 对教 师的 要求 1、教师必需严肃认真地备课。每位老师都有一份本教案的电子 版，要求教师在使用时结合自身知识结构和教学经验，在本教案的 基础上丰富具体内容；备课时，教师必需熟悉相关课程如人体解剖 生理学、生物化学及药剂学知识，做到教学中能理论与实践相结合。 2、教师必需深入研究教学法，以培养药学各学科人员为目标， 充分发挥学生的主体作用，激发其求知欲望，培养学生的自学能力。 3、在教学过程中，教师应注重学生综合分析、解决问题能力的 培养，注重学生创新意识和思想品德的培养。 教材 选用 生物药剂学与药物动力学（第 4 版），刘建平主编，人民卫生出版 社，2011 年 8 月 参考 书籍 与常 用网 地址 参考书籍： 1.印晓星, 杨帆. 生物药剂学与药物动力学（案例版）. 北京：科学出版社， 2009 年 2.刘昌孝.中药药物代谢动力学研究思路与实践. 科学出版社，2013 年 3.钟大放. 药物设计和开发中的药物代谢. 人民军医出版社, 2011 4.万海同, 郭莹. 中药药物代谢动力学. 北京：化学工业出版社，2009 年 5.屠锡德. 生物药剂学. 北京：中国医药科技出版社，1998 年 6.崔福德. 药剂学（第 5 版）. 北京：人民卫生出版社，2003 年 7.杨秀伟, 郝美荣, 服部征雄. 中药成分代谢分析. 北京：中国医药科技出版 社, 2003

讲授内容注解第一章、生物药剂学概述课件一、生物药剂学的定义（25'）药效不仅与药物本身的化学结构有关，还受到剂型因素与讲授生物因素的影响。如泼尼松片，一种临床应用有效，另一种无1学时效；抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件。生物药剂学（biopharmaceutics，biopharmacy）是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。剂型因素1.化学性质2.物理性质3.剂型及用药方法4.辅料的性质与用量5.药物的配伍及相互作用6.制剂的工艺、操作、储存生物因素1.种族差异2.性别差异3.年龄差异4.生理和病理条件的差异5.遗传差异二、药物的体内过程（如图）（5）三、生物药剂学的研究内容（10'）现代生物药剂学的研究工作主要有以下几方面：1.固体制剂的溶出速率与生物利用度研究2.根据机体的生理功能设计缓控释制剂3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运4研究新的给药途径与给药方法5.研究中药制剂溶出度与生物利用度6.研究生物药剂学的研究方法n

3 .讲授内容 注解 第一章、生物药剂学概述 一、生物药剂学的定义 （25’） 药效不仅与药物本身的化学结构有关，还受到剂型因素与 生物因素的影响。如泼尼松片，一种临床应用有效，另一种无 效；抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事件。 生物药剂学（biopharmaceutics, biopharmacy）是研究药 物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物 的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。 研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合 理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据， 使药物发挥最佳的治疗作用。 剂型因素 1.化学性质 2.物理性质 3.剂型及用药方法 4. 辅料的性质与用量 5.药物的配伍及相互作用 6.制剂的工艺、操 作、储存 生物因素 1.种族差异2.性别差异 3.年龄差异4.生理和病 理条件的差异 5.遗传差异 二、药物的体内过程（如图）（5’） 三、生物药剂学的研究内容（10’） 现代生物药剂学的研究工作主要有以下几方面： 1.固体制剂的溶出速率与生物利用度研究 2.根据机体的生理功能设计缓控释制剂 3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运 4 研究新的给药途径与给药方法 5.研究中药制剂溶出度与生物利用度 6.研究生物药剂学的研究方法 课件 讲授 1 学时

注解讲授内容静注较腔吸入口原皮子粘膜皮肤用丽进门脉血血辣和淋巴维！A临防纸剧外液#宵分部组织的音软组织防特胱防湘呼气分核物粪便果四、生物药剂学的发展（10'）生物药剂学的理论与研究方法、研究内容不断发展与更新（一）药物的吸收预测（二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究（三）分子生物药剂学（四）生物药剂学研究中的新技术和新方法1.细胞培养模型：Caco-2细胞模型：吸收机制与药物筛选具有微绒毛、碱性磷酸酶、紧密连接的单层细胞，与小肠类似，模拟小肠上皮，研究药物的吸收特性与吸收机制Papp（表观通透系数）：cm/s≥10-6吸收好：10-7<<10-6吸收一般；≤10-7吸收差MDCK细胞2.生物物理实验技术3.微透析技术4.人工神经网络（artificialneuralnetwork，ANN）4

4 .讲授内容 注解 四、生物药剂学的发展（10’） 生物药剂学的理论与研究方法、研究内容不断发展与更新 （一）药物的吸收预测 （二）多肽及蛋白类药物非注射给药研究 （三）分子生物药剂学 （四）生物药剂学研究中的新技术和新方法 1. 细胞培养模型： Caco-2 细胞模型：吸收机制与药物筛选 具有微绒毛、碱性磷酸酶、紧密连接的单层细胞，与小肠类似， 模拟小肠上皮，研究药物的吸收特性与吸收机制 Papp（表观通透系数）：cm/s ≥10-6 吸收好；10-7< <10-6 吸收一般；≤10-7吸收差 MDCK 细胞 2. 生物物理实验技术 3. 微透析技术 4. 人工神经网络（artificial neural network，ANN）

注解.讲授内容第二章口服药物的吸收第一节药物的膜运转与胃肠道吸收（50”）课件讲授与讨论结合物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜运转5学时(membranetransport)。药物的吸收（absorptionofdrug）是指药物从给药部位进入体循环的过程。吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等部位的上皮细胞膜中进行。以小肠吸收最为重要。一、生物膜的结构与性质（一）生物膜结构1972年，Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型（fluidmosaicmodel）。（二）生物膜性质1.膜的流动性2.膜结构的不对称性3.膜结构的半透性（三）膜运转途径1.细胞通道运转(transcellularpathway)2.细胞旁路通道运转（paracellularpathway）二、药物转运机制1.被动扩散（passivediffusion）被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。2.主动转运（activetransport）5

5 .讲授内容 注解 第二章 口服药物的吸收 第一节 药物的膜运转与胃肠道吸收 （50’） 物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜运转 （membrane transport）。 药物的吸收（absorption of drug）是指药物从给药部位进 入体循环的过程。 吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻 粘膜和角膜等部位的上皮细胞膜中进行。以小肠吸收最为重 要。 一、生物膜的结构与性质 （一）生物膜结构 1972 年，Singer 和 Nicolson 提出生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model）。（二）生物膜性质 1.膜的流动性 2.膜结构的不对称性 3.膜结构的半透性 （三）膜运转途径 1.细胞通道运转(transcellular pathway) 2.细胞旁路通道运转（paracellular pathway） 二、药物转运机制 1.被动扩散（passive diffusion） 被动扩散的特点是：从高浓度区（吸收部位）向低浓度区 域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度差成正 比。扩散过程不需要载体，也不消耗能量，故也称为单纯扩散。 膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现 象，一般也无部位特异性。药物大多数以这种方式吸收。 被动扩散有二条途径：①溶解扩散；②限制扩散。 2.主动转运（active transport） 课件 讲授与讨论结合 5 学时

.讲授内容注解些生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运：②需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供③主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④可与结构类似的物质发生竞争现象；③受代谢抑制剂的影响，③主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的主动转运特性：③主动转运还有部位特异性。3.促进扩散（facilitateddiffusion）促进扩散文称中介转运（meadiatedtransport）或易化扩散，由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度转运，转运的速率大大超过被动扩散。4.胞饮作用胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。表：药物膜转运机制及特点转运机制转运型式载体机体能量膜变形无单纯扩散无（被动）不需要被动转运无不需要膜孔转运无（被动）无促进扩散有(主动)不需要载体媒介转运无需要主动转运有（主动）有无（主动）需要胞饮作用膜动运需要有吞噬作用无（主动）三、胃肠道的结构与功能表：胃肠道生理和药物吸收6

6 .讲授内容 注解 一些生命必需物质（如 K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水 溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型等。 主动转运有如下特点：①逆浓度梯度转运；②需要消耗机 体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的 ATP 提供；③主 动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；④ 可与结构类似的物质发生竞争现象；⑤受代谢抑制剂的影响， ⑥主动转运有结构特异性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生 素都有本身独立的主动转运特性；⑦主动转运还有部位特异 性。 3.促进扩散（facilitated diffusion） 促进扩散又称中介转运（meadiated transport）或易化扩散， 由膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散或转运的过程。 促进扩散具有载体转运的各种特征：有饱和现象，与被动 扩散不同之处在于：促进扩散不消耗能量，而且是顺浓度梯度 转运，转运的速率大大超过被动扩散。 4.胞饮作用 胞饮作用是细胞摄取药物的另一种形式，主动变形而将某 些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外，称为胞饮。 某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重 金属等，可按胞饮方式吸收。 表:药物膜转运机制及特点 三、胃肠道的结构与功能 表:胃肠道生理和药物吸收

注解.讲授内容部位pH长度（cm）表面积转运时间胃小1~3 30~40min较大十二指肠4~620~306s很大空肠6~7150~2502~8 h7回肠很大200~350结肠8较小90~15024 h(一)胃胃液：2L/d，胃蛋白酶、盐酸，pH低（》1)，面积小，药物崩解、分散、溶解、少量吸收（二）小肠面积非常大：200平方米皱壁+绒毛+微细绒毛，pH：5-7，药物吸收的主要部位毛细淋巴管F血管绒毛静味动脉（三）大肠面积小，吸收差，pH=8.3~8.4，直肠给药、结肠定位给药第二节影响药物吸收的生理因素（30）一、消化系统因素

7 .讲授内容 注解 部位 pH 长度（cm） 表面积 转运时间 胃 1~3 - 小 30~40 min 十二指肠 4~6 20~30 较大 6 s 空肠 6~7 150~250 很大 2~8 h 回肠 7 200~350 很大 结肠 8 90~150 较小 24 h （一） 胃 胃液：2L/d，胃蛋白酶、盐酸，pH 低（»1），面积小，药物 崩解、分散、溶解、少量吸收 （二） 小肠 面积非常大：200 平方米 皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛，pH：5 – 7，药物吸收的主要部位 （三） 大肠 面积小，吸收差，pH = 8.3~8.4，直肠给药、结肠定位给药 第二节 影响药物吸收的生理因素（30’） 一、消化系统因素

.讲授内容注解（一）胃肠液的成分与性质胃液pH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物质，消化道中的不同pH或其变化，都会影响药物的解离状态从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。（二）胃排空和胃空速率胃排空速率：胃排空速率表观为一级速度过程：影响胃排空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。表：影响胃排空的因素影响因素胃排空情况随内容物增加，开始胃胃内容物的体积排空速率增加，继而减慢80

8 .讲授内容 注解 （一）胃肠液的成分与性质 胃液 pH 变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药 物吸收部位的 pH 值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药 物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性物 质，消化道中的不同 pH 或其变化，都会影响药物的解离状态， 从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。主动转运吸收的药物 是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道 pH 变化的影响。 胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸 收，但与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。 （二）胃排空和胃空速率 胃排空速率：胃排空速率表观为一级速度过程：影响胃排 空速率的因素很多，与内容物的物理性状和化学组成有关。黏 度低，渗透压低时，一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠 的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药 物、麻醉药物时，胃排空速率都可下降。 胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于 大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位 时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少 数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排 空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和， 因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小， 使吸收量增加。 表: 影响胃排空的因素 影响因素 胃排空情况 胃内容物的体积 随内容物增加，开始胃 排空速率增加，继而减 慢

注解.讲授内容食物类型固体食物较流体排空慢脂肪类食物胃排空速率减慢碳水化合物胃排空速率减慢抗胆碱药（如阿托品）胃排空速率减慢麻醉药（如吗啡）胃排空速率减慢止痛药（如阿司匹林）胃排空速率减慢药β-肾上腺素受体激动物胃排空速率减慢剂(如异丙肾)β-受体阻断剂（如普萘加速胃排空洛尔）站立较卧姿排空慢，左身体位置侧卧较右侧卧排空慢（三）肠内运行胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。（四）食物的影响表：食物对药物吸收的影响影响结果相关药物Vc、头孢辛、VB2、异维A酸、普萘洛尔、更昔洛韦、地增加吸收量丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉汀降低吸收速率吲哚美辛、非诺洛芬9

9 .讲授内容 注解 食物类型 固体食物较流体排空慢 脂肪类食物 胃排空速率减慢 碳水化合物 胃排空速率减慢 药 物 抗胆碱药（如阿托品） 胃排空速率减慢 麻醉药（如吗啡） 胃排空速率减慢 止痛药（如阿司匹林） 胃排空速率减慢 β-肾上腺素受体激动 剂(如异丙肾) 胃排空速率减慢 β-受体阻断剂（如普萘 洛尔） 加速胃排空 身体位置 站立较卧姿排空慢，左 侧卧较右侧卧排空慢 （三）肠内运行 胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小 肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分 混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，有利于药物的吸 收。 （四）食物的影响 表:食物对药物吸收的影响 影响结果 相关药物 增加吸收量 Vc、头孢呋辛、VB2、异维 A 酸、普萘洛尔、更昔洛韦、地 丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、 特非拉汀 降低吸收速率 吲哚美辛、非诺洛芬

.讲授内容注解卡托普利、乙醇、齐多夫定、利福平、普伐他汀、林可霉素、降低吸收速率与吸收量异烟肼、溴苄铵、托西酸盐、红霉素阿司匹林、卡普脲、头孢拉定、降低吸收速率，不影响克林霉素、地高辛、奎尼丁、吸收量西米替丁、优降糖、氧氟沙星、环丙沙星降低吸收速率，增加吸喃妥因、酮康唑收量增加吸收量，不影响吸芬维A胺收速率保泰松、甲基多巴、磺胺异二无影响甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶（五）胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素（一）胃肠血流速度（二）肝首过作用（三）淋巴循环三、疾病因素第三节影响药物吸收的物理化学因素（50”）一、解离度与脂溶性未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其关系可用Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：10

10 .讲授内容 注解 降低吸收速率与吸收量 卡托普利、乙醇、齐多夫定、 利福平、普伐他汀、林可霉素、 异烟肼、溴苄铵、托西酸盐、 红霉素 降低吸收速率，不影响 吸收量 阿司匹林、卡普脲、头孢拉定、 克林霉素、地高辛、奎尼丁、 西米替丁、优降糖、氧氟沙星、 环丙沙星 降低吸收速率，增加吸 收量 呋喃妥因、酮康唑 增加吸收量，不影响吸 收速率 芬维 A 胺 无影响 保泰松、甲基多巴、磺胺异二 甲嘧啶、丙基硫氨嘧啶 （五）胃肠道代谢作用的影响 二、循环系统因素 （一）胃肠血流速度 （二）肝首过作用 （三）淋巴循环 三、疾病因素 第三节 影响药物吸收的物理化学因素 （50’） 一、解离度与脂溶性 未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶 性小的解离型药物易吸收，由于非解离型和解离型的比例与环 境的 pH 直接相关。同时，脂溶性又与药物的油/水分配系数 有关。这种以油水分配系数和解离状况决定药物吸收的假说， 被称为 pH 分配假说。其关系可用 Henderson-Hasselbalch 缓 冲方程式表示：