《病理生理学》课程教学资源（PPT课件）第九章 细胞凋亡与疾病 Apoptosis and Diseases

细胞调亡与疾病ApoptosisandDiseases

细胞凋亡与疾病 Apoptosis and Diseases

早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式，一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmedcelldeath，PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）

早在1972年Kerr等已发现从细胞形 态、超微结构和生化变化等方面来分析， 细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的 细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提 出的程序性细胞死亡（Programmed cell death, PCD）学说。但该学说到九 十年代初才进入研究高潮，进展极快， 现在普遍称之为细胞凋亡（Apoptosis）

细胞调亡的生理意义细胞调广是机体维持自身稳定的一种基本生理机制，正常脏器的形态和体积平衡等，都是通过正常的细胞增殖、分化和调亡三者间的平衡维持的。另外机体还得必需经常地通过调亡清除损伤的、衰老的和突变的细胞。所以细胞亡是正常的生理过程，但是调亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞调亡的研究，已成为医学界的关注热点

一、细胞凋亡的生理意义 细胞凋亡是机体维持自身稳定的一种 基本生理机制，正常脏器的形态和体积平 衡等，都是通过正常的细胞增殖、分化和 凋亡三者间的平衡维持的。另外机体还得 必需经常地通过凋亡清除损伤的、衰老的 和突变的细胞。所以细胞凋亡是正常的生 理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾 病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研 究，已成为医学界的关注热点

二、细胞调亡的特征

二、细胞凋亡的特征

1．生化特征：①胞浆内Ca2+浓度升高②细胞内活性氧增多。③质膜通透性变大。④DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成~185bp为基数的有序片段。Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高

1．生化特征： ①胞浆内Ca2+浓度升高。 ②细胞内活性氧增多。 ③质膜通透性变大。 ④DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在 核小体之间切断形成~185bp为基数的有序 片段。 ⑤ Ⅱ 型 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 和 需 钙 蛋 白 酶 （Calpain）活性升高

2．形态学特征：①胞膜完整，外形发泡状②胞质浓缩，细胞器紧聚。③染色体紧缩呈月牙状，凝聚在核膜周围。④形成膜包的调亡小体（apoptoticbody），被附近的细胞或MΦ吞噬消化清除。③细胞调亡可发生在正常细胞群中的单个细胞

2．形态学特征： ①胞膜完整，外形发泡状， ②胞质浓缩，细胞器紧聚。 ③染色体紧缩呈月牙状，凝聚在核膜周围。 ④形成膜包的凋亡小体(apoptotic body)， 被附近的细胞或 Mф 吞噬消化清除。 ⑤细胞凋亡可发生在正常细胞群中的单个细 胞

三、细胞调亡的激发因素

三、细胞凋亡的激发因素

细胞调亡的参与分子都是在基因控制下组成性存在的，都是以非活性的酶原形式存在。只有当其中某个关键效应分子的酶原被诱导激活后，才引起效应分子间的级联反应，最后导致细胞死亡。在正常生理情况下，细胞调亡与细胞增殖一样，是自身平衡进行的，但亦可受许多诱导因素激发加强，或受阻抑因素而减弱。糖皮质激素、兴奋性神经递质谷氨酸和转化生长因子-B(TGF-βB）可分别激发淋巴细胞、神经元和肝细胞调亡：IL-2、NGF和罩丸酮可分别阻抑T-淋巴细胞、神经元和前列腺细胞调亡

细胞凋亡的参与分子都是在基因控制下组成性 存在的，都是以非活性的酶原形式存在。只有当其 中某个关键效应分子的酶原被诱导激活后，才引起 效应分子间的级联反应，最后导致细胞死亡。 在正常生理情况下，细胞凋亡与细胞增殖一样， 是自身平衡进行的，但亦可受许多诱导因素激发加 强，或受阻抑因素而减弱。 糖皮质激素、兴奋性神经递质谷氨酸和转化生 长因子-β(TGF-β)可分别激发淋巴细胞、神经元和肝 细胞凋亡；IL-2 、 NGF 和睾丸酮可分别阻抑T-淋巴 细胞、神经元和前列腺细胞凋亡

Kerr(1972年）提出细胞调亡学说，但进展很慢直到九十年代才进入研究高潮。Ellis（1991年）研究蠕虫，在其发育过程中调亡131个细胞。是与兰个死亡基因（celldeathgeneced-3，-4-9）的调控密切相关。ced-3和ced-4基因的表达产物呈现促调亡作用，ced-9基因的表达产物呈现抗调亡作用。当ced-9激活时，ced-3和ced-4被抑制，则细胞当ced-9基因不活动时，ced-3和ced-4激活，导存活：致细胞程序性死亡。以后不断在哺乳动物细胞中发现很多种这三个同源基因及其表达的同源分子，掀起近年来关于细胞调亡分子生化机理的研究热潮

Kerr(1972年)提出细胞凋亡学说，但进展很慢。一 直到九十年代才进入研究高潮。 Ellis( 1991年)研究 蠕虫，在其发育过程中凋亡131 个细胞 。是与三个死亡基因（cell death gene, ced-3,-4,-9）的调控密切相关。 ced-3和ced-4基因的表达产物呈现促凋亡作用， ced-9基因的表达产物呈现抗凋亡作用。 当ced-9激活时，ced-3和ced-4被抑制，则细胞 存活；当ced-9基因不活动时，ced-3和ced-4激活，导 致细胞程序性死亡。 以后不断在哺乳动物细胞中发现很多种这三个同源 基因及其表达的同源分子，掀起近年来关于细胞凋亡 分子生化机理的研究热潮

BcL-2族分子BcL-2.bcL-2基因是细胞调亡研究中最受重视的癌基因之其表达的蛋白质BcL-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（Bcell/ymphoma/Leukemia-2,BcL-2）而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗调亡作用。其中一类呈抗调亡作用，有BcL-2,BcL-W，BcL-XBFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一类皇现促调亡作用的，有Bax，Bak,Bok，BcL-X，Bad,Bid,Bik，HrkBim等

一、BcL-2族分子 BcL-2: bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之 一,其表达的蛋白质BcL-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白 血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2) 而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上 有同源性，具有抗凋亡作用。 其中一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、 BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一类呈现促凋亡作用 的，有Bax，Bak,Bok，BcL-Xs，Bad,Bid,Bik，Hrk， Bim等