重庆医科大学：《病理生理学》课程教学资源（教案讲义）第七章 信号转导障碍与疾病

教案第七章信号转导障碍与疾病细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的调控（Gs-Gi,AC、GC-PDE，激酶一磷酸化酶，GTP酶），同时它们又控制着细胞内所有的生命活动，因此当细胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞的功能代谢，从而造成疾病信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生命科学研究中的一个热点。●分类：1．原发性信号转导异常：基因突变所致，即由于生殖细胞突变所致的某些遗传病。基因突变可导致以下结果：①信号转导蛋白数量改变数量！：可使蛋白表达障碍或表达的蛋白产物不能完成正常的组装或定位（如膜受体在膜中的定位），从而导致信号转导蛋白缺乏或数量少。数量t：同时也可能因基因拷贝数量增加或异常高表达、信号转导蛋白的降解减少而导致数量增加。②信号转导蛋白的功能改变主要是信号转导蛋白的结构（特别是发生在蛋白质重要功能区）的突变可导致其功能异常。对功能影响主要为：失活性突变，导致信号转导蛋白功能的减弱或丧失；激活性突变，使信号转导蛋白获得了不需要配体而自发激活（如 EGF、erb-B等）及持续激活的能力（Gsα突变使GTP酶活性降低，Gsα持续激活状态AC →CAMP1）。2．继发性信号转导异常：在病理情况下，由于代谢的改变和内环境稳态被打乱，如血液PH值、离子浓度、细胞内成分（ATP浓度及激素水平）等发生明显变化时，可继发性地导致信号转导异常，从而促进疾病的发生发展信号转导异常造成的结果：①信号转导过程减弱或中断由于信号转导途径中某一或某些成分的缺失、减少或结构异常。②信号转导过程持续激活状态或过度表达由于某一信号转导蛋白突变（如Gsα突变）使其功能失控：或某些癌基因的产物作为信号转导成分的类似物，参与了细胞内信号转导：某些信号蛋白合成增加，造成信号积累，从而导致某些功能亢进性疾病如甲亢、增殖过度性疾病如肿瘤发生。二．信号转导异常的发生环节：疾病时的细胞信号转导异常可发生在信息分子、受体水平或受体后信号转导途径中的各个环节（G蛋白、PKC、NF一kB等），可单个、可多个环节信号转导障碍。（一）信息分子（配体）异常：

教 案 第七章 信号转导障碍与疾病 细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的调 控（Gs―Gi,AC、GC－PDE，激酶－磷酸化酶，GTP 酶），同时它们又控制着细胞内 所有的生命活动，因此当细胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞的功能代 谢，从而造成疾病。 信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生命科学研究中的一个热点。 一．分类： 1．原发性信号转导异常：基因突变所致，即由于生殖细胞突变所致的某 些遗传病。 基因突变可导致以下结果： ①信号转导蛋白数量改变 数量↓：可使蛋白表达障碍或表达的蛋白产 物不能完成正常的组装或定位（如膜受体在膜中的定位），从而导致信号转导蛋白 缺乏或数量少。数量↑：同时也可能因基因拷贝数量增加或异常高表达、信号转导 蛋白的降解减少而导致数量增加。 ②信号转导蛋白的功能改变 主要是信号转导蛋白的结构（特别是发生 在蛋白质重要功能区）的突变可导致其功能异常。对功能影响主要为：失活性突变， 导致信号转导蛋白功能的减弱或丧失；激活性突变，使信号转导蛋白获得了不需要 配体而自发激活（如 EGF、erb-B 等）及持续激活的能力（Gsα突变使 GTP 酶活 性降低，Gsα持续激活状态 → AC →cAMP↑）。 2．继发性信号转导异常：在病理情况下，由于代谢的改变和内环境稳态 被打乱，如血液 PH 值、离子浓度、细胞内成分（ATP 浓度及激素水平）等发生明 显变化时，可继发性地导致信号转导异常，从而促进疾病的发生发展。 信号转导异常造成的结果：①信号转导过程减弱或中断 由于信号转导 途径中某一或某些成分的缺失、减少或结构异常。②信号转导过程持续激活状态或 过度表达 由于某一信号转导蛋白突变（如 Gsα突变）使其功能失控；或某些癌 基因的产物作为信号转导成分的类似物，参与了细胞内信号转导；某些信号蛋白合 成增加，造成信号积累，从而导致某些功能亢进性疾病如甲亢、增殖过度性疾病如 肿瘤发生。 二．信号转导异常的发生环节： 疾病时的细胞信号转导异常可发生在信息分子、受体水平或受体后信号转导途径中 的各个环节（G 蛋白、PKC、NF－kB 等），可单个、可多个环节信号转导障碍。 (一) 信息分子（配体）异常：

.体内某种信息分子减少：①产生减少：如胰岛素生成减少：②拮抗因素过多：体内产生抗胰岛素抗体以及应激反应时体内产生大量能拮抗胰岛素的激素（儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等）。因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导途径，从而影响细胞的功能，糖原合成！，导致血糖增高。2。体内某种信息分子增加：产生增加，使受体和信号通路过度激活，导致细胞功能和代谢素乱。如兔全脑缺血 30 分钟，可使谷氨酸增加 160 倍（谷氨酸是中枢 N.S 重要兴奋性N递质，它作用是使N一甲基一D门冬氨酸受体（NMDA受体）对钙离子通透性增加）使受体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶，导致细胞凋亡或死亡。NMDA受体的过度激活是导致N兴奋性毒性作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用。用 NMDA受体拮抗剂可治疗此类疾病言息分子异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性导致受体数量变化，如体内某种信息分子浓度长时间的增高，可使其受体代偿性减少（受体下调或称减敏、脱敏）；如肥胖者易发生糖尿病与胰岛素受体 」有关：肥胖者由于摄食 1,血糖t,使血中胰岛素↑,高浓度胰岛素可下调胰岛素受体(IR)，使其数量I，导致靶细胞对胰岛素的敏感性1，从而出现糖尿病症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使IR趋向正常。反之信息分子浓度长时间的降低，可使受体数量代偿性增加（受体上调或称高敏、超敏）(二)受体异常;因受体的数量、结构或调节功能的变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应，所引起的疾病称为受体病或受体异常。受体的异常可表现为受体下调或减敏（靶细胞对配体刺激的反应减弱）；受体上调或增敏（靶细胞对配体刺激的反应过度）。二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生发展。1. 遗传性受体病:由于编码受体的基因突变，使受体缺失、减少、增加或结构异常而引起的疾病。(1) 家族性肾性尿崩症:肾小管对 ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当ADH与受体结合，激活Gs使 AC活性增高-CAMP1-PKA 激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性1，管腔内水进入细胞ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常，使 ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱，AC活性！-CAMPI，远曲小管或集合管上皮细胞对水的重吸收！，具有口渴、多尿、多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性连锁遗传。(2)B。肾上腺素受体与肥胖：β，肾上腺素受体存在于脂肪细胞，是参与能量代谢的重要受体，当交感神经兴奋，儿茶酚胺释放时，通过该受体可使脂肪分解并产热。β：肾上腺素受体功能，可使体内脂肪堆积，导致肥胖及糖尿病。现发现50%以上肥胖的人编码β：肾上腺素受体基因第61位氨基酸的密码子发生改变，这种人每天平均热量消耗明显」。体内瘦素(leptin)分泌|或瘦素受体改变致靶细胞对瘦素不敏感，也可导致肥胖

1．体内某种信息分子减少：①产生减少：如胰岛素生成减少；②拮抗因素过多： 体内产生抗胰岛素抗体以及应激反应时体内产生大量能拮抗胰岛素的激素（儿茶酚胺、胰高 血糖素、糖皮质激素、生长激素等）。因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导途径，从而 影响细胞的功能，糖原合成↓，导致血糖增高。 2．体内某种信息分子增加：产生增加，使受体和信号通路过度激活，导致细胞功 能和代谢紊乱。如兔全脑缺血 30 分钟，可使谷氨酸增加 160 倍（谷氨酸是中枢 N.S 重要兴 奋性 N 递质，它作用是使 N－甲基－D 门冬氨酸受体（NMDA 受体）对钙离子通透性增加） 使受体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶， 导致细胞凋亡或死亡。NMDA 受体的过度激活是导致 N 兴奋性毒性作用的关键因素，在脑 的缺血性损伤、癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用。用 NMDA 受体拮抗剂可治疗此类疾病。 信息分子异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性导致受体数量变化，如 体内某种信息分子浓度长时间的增高，可使其受体代偿性减少（受体下调或称减敏、脱敏）； 如肥胖者易发生糖尿病与胰岛素受体↓有关：肥胖者由于摄食↑，血糖↑，使血中胰岛素↑， 高浓度胰岛素可下调胰岛素受体(IR)，使其数量↓，导致靶细胞对胰岛素的敏感性↓，从而出 现糖尿病症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使 IR 趋向正常。反之信息分子浓度长时间 的降低，可使受体数量代偿性增加（受体上调或称高敏、超敏）。 (二)受体异常： 因受体的数量、结构或调节功能的变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效 应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。受体的异常可表现为受体下调或减敏（靶细胞 对配体刺激的反应减弱）；受体上调或增敏（靶细胞对配体刺激的反应过度）。二者均可导 致细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生发展。 1．遗传性受体病： 由于编码受体的基因突变，使受体缺失、减少、增加或结构异常而引起的疾病。 ⑴ 家族性肾性尿崩症： 肾小管对 ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症。ADH 受体位于远曲小 管或集合管上皮细胞膜，当 ADH 与受体结合，激活 Gs 使 AC 活性增高→cAMP↑→PKA 激 活，在 PKA 催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧 膜移动并插入膜内，远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性↑，管腔内水进入细胞。 ADH 受体合成降低或受体胞外环结构异常，使 ADH 对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作 用减弱，AC 活性↓→cAMP↓，远曲小管或集合管上皮细胞对水的重吸收↓，具有口渴、 多尿、多饮的尿崩症症状。ADH 受体的基因位于 X 染色体，系性连锁遗传。 ⑵ β3 肾上腺素受体与肥胖： β3 肾上腺素受体存在于脂肪细胞，是参与能量代谢的重要受体，当交感神经兴奋， 儿茶酚胺释放时，通过该受体可使脂肪分解并产热。β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂 肪堆积，导致肥胖及糖尿病。现发现 50％以上肥胖的人编码 β3 肾上腺素受体基因第 61 位 氨基酸的密码子发生改变，这种人每天平均热量消耗明显↓。体内瘦素(leptin)分泌↓或瘦 素受体改变致靶细胞对瘦素不敏感，也可导致肥胖

(3) PTK 型受体(RTK)与疾病:PTK 介导生长因子对机体生长分化、代谢的调节，因此受体异常将导致生长分化及代谢异常，发现有10种 RTK基因在不同的恶性肿瘤中有扩增，过度表达，导致促进增殖的信号转导过程增强：生殖细胞中RTK突变常与家族性遗传性肿瘤的发生有关。(4) PTK 连接的受体与疾病：IL-2Rv亚基的突变可导致X连锁的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)：生长激素受体(GHR)失活性突变，可导致靶细胞对生长激素不敏感，引起侏儒症(5）家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH）FH 是由于基因突变引起的低密度脂蛋白(LDL)受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易发生A粥样硬化。（LDL受体能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞，经溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇的含量。）纯合子FH发病率约1/100万，患者血中LDL水平高于正常6倍，早发A粥样硬化，儿童期即可出现冠状A粥样硬化、心绞痛，常在20岁前死亡。杂合子FH发病率约1/500，血浆LDL高于正常2-3倍，40-50岁发生冠心病。LDL受体突变的类型：①受体合成障碍：LDL受体基因突变（基因转录调节区的缺失、受体基因的大片丢失、外显子点突变、阅读框架移位所致翻译提前终止等）使之不能编码正常的受体蛋白，造成受体合成下降，受体数量减少，占50%以上。②受体转运障碍：因编码受体转运的基因突变，内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体，影响了受体的翻译后加工过程，如糖链的合成、亚基的组成等，使受体前体成熟障碍，转移到细胞膜受体减少。③受体与配体结合障碍：由于编码LDL受体的配体结合区的碱基缺失或点突变，使受体的配体结合区缺乏或变异。④受体内吞缺陷：因编码受体跨膜区、胞浆区的基因发生突变，使生成LDL受体结构异常，受体与LDL结合后不能聚集成簇并内吞入细胞。③受体再利用障碍：由于突变，使受体异常，再利用发生障碍(6）甲状腺素抵抗综合征：属于细胞内受体异常。因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征。有缺陷甲状腺素受体（即TRβ基因突变，激素配体结合区突变）不能与T3（三碘甲腺原氨酸）结合，难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。血中T3、T4增高，但临床表现出激素减少或缺乏的症状和体征（甲状腺机能减退，影响生长发育）。2. 自身免疫性受体病因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体与受体结合，导致细胞反应性降低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反应性增强）(1）重症肌无力：重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度的恢复，累及眼肌、全身肌肉、呼吸肌。当N冲动抵达N末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na*内流，形成动作电位，肌纤维收缩。患者胸腺上皮细胞、淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似物，作为自身抗原而引起机体产生抗n-Ach 的抗体，与n-Ach受体结合，妨碍 Ach与n-Ach受体结合，Na不内流，不能形成动作电位，肌纤维收缩减弱

⑶ PTK 型受体(RTK)与疾病： PTK 介导生长因子对机体生长分化、代谢的调节，因此受体异常将导致生长 分化及代谢异常，发现有 10 种 RTK 基因在不同的恶性肿瘤中有扩增，过度表达，导致促进 增殖的信号转导过程增强；生殖细胞中 RTK 突变常与家族性遗传性肿瘤的发生有关。 ⑷ PTK 连接的受体与疾病： IL-2Rγ 亚基的突变可导致 X 连锁的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)；生长激素受 体(GHR)失活性突变，可导致靶细胞对生长激素不敏感，引起侏儒症。 ⑸ 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）： FH 是由于基因突变引起的低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷症，为常染色体显性遗传， 易发生 A 粥样硬化。（LDL 受体能与血浆中富含胆固醇的 LDL 颗粒相结合，并经受体介导 的内吞作用进入细胞，经溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固 醇的含量。）纯合子 FH 发病率约 1∕100 万，患者血中 LDL 水平高于正常 6 倍，早发 A 粥 样硬化，儿童期即可出现冠状 A 粥样硬化、心绞痛，常在 20 岁前死亡。杂合子 FH 发病率 约 1∕500，血浆 LDL 高于正常 2－3 倍，40－50 岁发生冠心病。LDL 受体突变的类型：① 受体合成障碍：LDL 受体基因突变（基因转录调节区的缺失、受体基因的大片丢失、外显 子点突变、阅读框架移位所致翻译提前终止等）使之不能编码正常的受体蛋白，造成受体合 成下降，受体数量减少，占 50％以上。②受体转运障碍：因编码受体转运的基因突变，在 内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体，影响了受体的翻译后加工过程，如糖链的 合成、亚基的组成等，使受体前体成熟障碍，转移到细胞膜受体减少。③受体与配体结合障 碍：由于编码 LDL 受体的配体结合区的碱基缺失或点突变，使受体的配体结合区缺乏或变 异。④受体内吞缺陷：因编码受体跨膜区、胞浆区的基因发生突变，使生成 LDL 受体结构 异常，受体与 LDL 结合后不能聚集成簇并内吞入细胞。⑤受体再利用障碍：由于突变，使 受体异常，再利用发生障碍。 ⑹ 甲状腺素抵抗综合征：属于细胞内受体异常。 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合 征。有缺陷甲状腺素受体（即 TRβ基因突变，激素配体结合区突变）不能与 T3（三碘甲腺 原氨酸）结合，难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。血中 T3、T4增高，但临床表现 出激素减少或缺乏的症状和体征（甲状腺机能减退，影响生长发育）。 2．自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体与受 体结合，导致细胞反应性降低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反应性增强）。 ⑴ 重症肌无力： 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹 肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复，累及眼肌、全身肌肉、呼 吸肌。当 N 冲动抵达 N 末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach 与骨骼肌的运动终板膜 表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流， 形成动作电位，肌纤维收缩。患者胸腺上皮细胞、淋巴细胞内含有一种与 n-Ach 受体结构 相似物，作为自身抗原而引起机体产生抗 n-Ach 的抗体，与 n-Ach 受体结合，妨碍 Ach 与 n-Ach 受体结合，Na+不内流，不能形成动作电位，肌纤维收缩减弱

(2) 自身免疫性甲状腺病促甲状腺素(TSH)与甲状腺细胞膜上 TSH受体相结合,经 Gs 激活 AC-CAMPt；也可经 Gq 介导 DAG、IP3生成，调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。影响 TSH 受体功能的抗体分为两种：①阻断性抗体：阻断性抗体可存在于桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与 TSH 受体结合从而减少了 TSH 与受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。阻断性抗体可与TSH受体的胞外区的29302和385-395位氨基酸残基结合。②刺激性抗体：存在于Grares（弥漫性甲状腺肿）患者血中，其与TSH受体结合后能模似TSH的作用，通过激活G蛋白促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可与TSH受体的胞外区的30-35位氨基酸残基结合。3．继发性受体异常：F多疾病中，可因配体含量、PH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进展，如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素可使支气管平滑肌上肾上腺素β受体减少，使支气管平滑肌对药物反应性降低，药物的疗效下降；甲状腺素可使肾上腺素β受体明显增多，可以解释甲亢患者心肌组织对β激动剂的敏感性增高，而出现心悸症状(三) G 蛋白异常:G蛋白是信号跨膜转导过程中的一种重要信号转换蛋白，相当于信号转导通路中的“分子开开关”，Ga是决定G蛋白的主要亚基，位于20号染色体q12.1-12.3区带，13个外显子和12个内含子组成。1.霍乱：是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病，霍乱弧菌分泌活性很强的外毒素一霍乱毒素（CT),CT 与受体结合后，选择性催化 Gsα亚基精氨酸 201 位核糖化，使 GSa可与 GTP结合，但 GTP酶活性丧失，Gs.GTP始终结合在 AC上，使 AC 持续活化，胞浆中 CAMP含量可增加至正常100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量Ch、水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水，后发生水、电解质、酸碱平衡紊乱，因循环衰竭而死亡2．肢端肥大症（acromegaly）和巨人症（gigantism）：生长激素（growth hormone,GH）由垂体细胞分泌。当垂体细胞中编码 Gs.的基因点突变（Gs。的精氨酸为半胱氨酸或组氨酸取代，或谷氨酰胺为精氨酸或亮氨酸取代），这些突变可抑制GTP酶活性，使Gs.处于持续激活状态，AC活性增高，CAMP含量增加，可促进垂体细胞增殖和分泌功能，导致GH的过度分泌，刺激骨骼生长，在成人引起肢端肥大症，儿童引起巨人症。3. 假性甲状旁腺功能减退症 (PHP)它是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）反应性降低引起的遗传性疾病。PTH与PTH受体结合，与 Gs.偶联，激活AC，催化 cAMP生成，其作用为：①促进远曲小管重吸收钙；②抑制远曲小管重吸收磷酸盐；③促进肾小管产生1,25(OH)2D3,后者能增加肠粘膜吸收钙；④促进骨钙骨磷释放，维持细胞外钙浓度。PHPA型发病机制是由于编码Gs。等

⑵ 自身免疫性甲状腺病： 促甲状腺素（TSH）与甲状腺细胞膜上 TSH 受体相结合，经 Gs 激活 AC→cAMP ↑；也可经 Gq 介导 DAG、IP3生成，调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。影响 TSH 受体 功能的抗体分为两种：①阻断性抗体：阻断性抗体可存在于桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺 炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与 TSH 受体结合从而减少了 TSH 与受体的结合，减弱 或消除了 TSH 的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。阻断性抗体可与 TSH 受体 的胞外区的 295－302 和 385－395 位氨基酸残基结合。②刺激性抗体：存在于 Grares（弥 漫性甲状腺肿）患者血中，其与 TSH 受体结合后能模似 TSH 的作用，通过激活 G 蛋白， 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可 与 TSH 受体的胞外区的 30－35 位氨基酸残基结合。 3． 继发性受体异常： 许多疾病中，可因配体含量、PH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等 变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体 功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度 刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进展，如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素可 使支气管平滑肌上肾上腺素 β 受体减少，使支气管平滑肌对药物反应性降低，药物的疗效 下降；甲状腺素可使肾上腺素β受体明显增多，可以解释甲亢患者心肌组织对 β 激动剂的敏 感性增高，而出现心悸症状。 (三) G 蛋白异常： G 蛋白是信号跨膜转导过程中的一种重要信号转换蛋白，相当于信号转导通路 中的“分子开关”，Gα是决定 G 蛋白的主要亚基，位于 20 号染色体 q 12.1-12.3区带，13 个外显 子和 12 个内含子组成。 1．霍乱： 是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病，霍乱弧菌分泌活性很强的外毒素－霍乱 毒素（CT），CT 与受体结合后，选择性催化 Gsα亚基精氨酸 201位核糖化，使 Gsα可与 GTP 结合，但 GTP 酶活性丧失，GsαGTP 始终结合在 AC 上，使 AC 持续活化，胞浆中 cAMP 含量可增加至正常 100 倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量 Cl-、水分子持续 转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水，后发生水、电解质、酸碱平衡紊乱，因循环衰竭而死亡。 2． 肢端肥大症（acromegaly）和巨人症（gigantism）： 生长激素（growth hormone, GH）由垂体细胞分泌。当垂体细胞中编码 Gsα的 基因点突变（Gsα的精氨酸为半胱氨酸或组氨酸取代，或谷氨酰胺为精氨酸或亮氨酸取代）， 这些突变可抑制 GTP 酶活性，使 Gsα处于持续激活状态，AC 活性增高，cAMP 含量增加， 可促进垂体细胞增殖和分泌功能，导致 GH 的过度分泌，刺激骨骼生长，在成人引起肢端肥 大症，儿童引起巨人症。 3．假性甲状旁腺功能减退症（PHP）： 它是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）反应性降低引起的遗传性疾病。PTH 与 PTH 受体结合，与 Gsα偶联，激活 AC，催化 cAMP 生成，其作用为：①促进远曲小管重 吸收钙；②抑制远曲小管重吸收磷酸盐；③促进肾小管产生 1,25(OH)2D3,后者能增加肠粘 膜吸收钙；④促进骨钙骨磷释放，维持细胞外钙浓度。PHPA 型发病机制是由于编码 Gsα等

位基因的单个基因突变，患者Gs。mRNA比正常人低50%，导致PTH受体与AC之间信号转导脱偶联。(四）胞内信号转导分子、转录因子的异常：1. Ras 蛋白异常：as基因中的12（甘氨酸）、13（甘氨酸）、61（谷氨酸）位密码子突变，使Ras 蛋白中的 GTP 酶的活性降低或不受 GAP（rasGTP 酶活化蛋白）负调节，Ras 蛋 白与GTP结合呈持续激活状态，RasGTP-Raf-MEK-ERK(Ras-MAPK 通路激活）一引发细胞增殖。这通路异常激活与多种肿瘤的发生有关，胰腺癌90%有Ras 蛋白的突变。2.PKC异常表达：(1）在化学促癌剂形成肿瘤中的作用：PKC 的锌指结构是佛波酯（化学促癌剂）与PKC 结合的必需结构，即 PKC 是化学促癌剂在细胞内的主要受体，它还可促进 PKC 从胞浆向胞膜的转位，细胞被活化。PKC能通过多种机制促进基因表达，导致细胞增殖。通过对c-raras-GAP、IkB 磷酸化，参与多种生长因子的信号转导；触发细胞中 c-jun、c-fos 等立早基因的蛋白合成：激活Na/H交换体，使细胞内碱化（PH升高），有利于细胞生长。(2)）在多种心脏疾病发病中的作用：①PKC与心肌肥大及心力衰竭：PKC可通过多种机制促进基因表达及细胞增殖，肥大心肌的细胞浆PKC 活力增加15%，细胞膜PKC 活力增加 40%：DAG、DNA、RNA 合成分别增加55%、37%、18%；PKC可造成心肌细胞基因表达模式的改变，呈现胚胎期心肌细胞的特点，使成熟心肌中存在的α型肌球蛋白重链转为胚胎期的β型，这样肌球蛋白ATP酶活力下降，②PKC与急性心肌缺血：心肌短时间缺血可诱导PKC由胞浆向胞膜的转移，活化Na'/H交换体，Na/Ca"交换t，细胞内钙离子超载，加重缺血心肌的损伤及室额发生；还可使心肌细胞离子通道改变，如钾通道开放、氯离子通道激活，引起心律紊乱。（五）多个环节细胞信号转导障碍与疾病：在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信导转导途径，也可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。1. 非胰岛素依赖性糖尿病（NIDH）:又称II型糖尿病，血糖升高，胰岛素含量增加、正常或轻度下降，80%有肥胖受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性下降的主要原因(1）胰岛素受体异常：胰岛素受体属PTK 家族，由α、β亚单位组成，以二聚体形式存在于细胞膜，当胰岛素与受体α亚单位结合后，引起β亚单位的酪氨酸磷酸化，并在胰岛素受体底物（IRS1/2）的参与下，与含SH2区的Grb2和PI3K结合，启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。胰岛素受体异常的原因：①遗传性胰岛素受体异常：a.基因突变：受体合成降低或结构异常的受体在细胞内分解破坏增加，导致受体数目减少：b.受体与配体亲和力下降：如受体的配体结合部位精氨酸位突变为丝氨酸，使合成受体不能正确折叠，与胰岛素亲和力下降；c.受体PTK活性下降：如甘氨酸10位突变为颉氨酸，胞内区PTK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力下降。②自身免疫性胰岛素受体异常：血液中存在抗胰

位基因的单个基因突变，患者 GsαmRNA 比正常人低 50％，导致 PTH 受体与 AC 之间信号 转导脱偶联。 (四) 胞内信号转导分子、转录因子的异常： 1．Ras 蛋白异常： ras 基因中的 12（甘氨酸）、13（甘氨酸）、61（谷氨酸）位密码子突变，使 Ras 蛋白中的 GTP 酶的活性降低或不受 GAP（rasGTP 酶活化蛋白）负调节，Ras 蛋 白与 GTP 结合呈持续激活状态，RasGTP→Raf→MEK→ERK（Ras-MAPK 通路激活）→引发细胞增殖。 这通路异常激活与多种肿瘤的发生有关，胰腺癌 90％有 Ras 蛋白的突变。 2.PKC 异常表达： ⑴ 在化学促癌剂形成肿瘤中的作用： PKC 的锌指结构是佛波酯（化学促癌剂）与 PKC 结合的必需结构，即 PKC 是化学促癌剂在细胞内的主要受体，它还可促进 PKC 从胞浆向 胞膜的转位，细胞被活化。PKC 能通过多种机制促进基因表达，导致细胞增殖。通过对 c-raf、 ras-GAP、IkB 磷酸化，参与多种生长因子的信号转导；触发细胞中 c-jun、c-fos 等立早基 因的蛋白合成；激活 Na+ /H+交换体，使细胞内碱化（PH 升高），有利于细胞生长。 ⑵ 在多种心脏疾病发病中的作用： ①PKC 与心肌肥大及心力衰竭：PKC 可通过多种机制促进基因表达及细胞增殖，肥 大心肌的细胞浆 PKC 活力增加 15％，细胞膜 PKC 活力增加 40％；DAG、DNA、RNA 合成分别 增加 55％、37％、18％；PKC 可造成心肌细胞基因表达模式的改变，呈现胚胎期心肌细胞的 特点，使成熟心肌中存在的α型肌球蛋白重链转为胚胎期的β型，这样肌球蛋白 ATP 酶活力 下降。 ②PKC 与急性心肌缺血：心肌短时间缺血可诱导 PKC 由胞浆向胞膜的转移，活化 Na+ /H+交换体，Na+ /Ca2+交换↑，细胞内钙离子超载，加重缺血心肌的损伤及室颤发生；还可 使心肌细胞离子通道改变，如钾通道开放、氯离子通道激活，引起心律紊乱。 (五) 多个环节细胞信号转导障碍与疾病： 在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号 转导途径，也可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调 节失衡，促进疾病的发生与发展。 1．非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDH）： 又称Ⅱ型糖尿病，血糖升高，胰岛素含量增加、正常或轻度下降，80％有肥胖。 受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性下降的主要原因。 ⑴ 胰岛素受体异常：胰岛素受体属 PTK 家族，由 α、β 亚单位组成，以二聚体 形式存在于细胞膜，当胰岛素与受体 α 亚单位结合后，引起 β 亚单位的酪氨酸磷酸化，并 在胰岛素受体底物（IRS1/2）的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和 PI3K 结合，启动与代谢和生 长有关的下游信号转导过程。胰岛素受体异常的原因：①遗传性胰岛素受体异常：a.基因突 变：受体合成降低或结构异常的受体在细胞内分解破坏增加，导致受体数目减少；b.受体与 配体亲和力下降：如受体的配体结合部位精氨酸 735 位突变为丝氨酸，使合成受体不能正确 折叠，与胰岛素亲和力下降；c.受体 PTK 活性下降：如甘氨酸 1008 位突变为颉氨酸，胞内区 PTK 结构异常，磷酸化酪氨酸的能力下降。②自身免疫性胰岛素受体异常：血液中存在抗胰

岛素受体的自身抗体。③继发性胰岛素受体异常：任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征(2）受体后信号转导异常：PI3K作为一个传递受体PTK活性到调节丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关。在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。①PI3K中P基因突变：它的突变使胰岛素对PI3K活性的激活作用明显下降，肝细胞中P85含量减少50%：肌肉及脂肪组织也可见胰岛素对 PI3K 活性的激活作用减弱。PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现 P（调节亚基）基因有突变，p（催化亚基）基因无突变。②胰岛素受体底物 IRS1或2的下调：使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻（PI3K-Ras-MAPK）2. 高血压病：正常血管平滑肌细胞（VSMC）呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下调节血管壁张力、维持组织血流量。在病理状态下VSMC转化为合成型，生成和分泌多种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大和增殖。VSMC这些生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压的发生与发展中起重要作用。引起VSMC增殖肥大的细胞信号转导过程如下：（1）生物化学性因素对VSMC的刺激：生物化学性因素包括内分泌、旁分泌、自分泌作用于VSMC 的激素、细胞因子及生长因子等。如去甲肾上腺素、血管紧张素II和内皮素分别与VSMC上各自的受体结合后，激活Gq及PLCβ，经磷脂酰肌醇级联反应，激活PKC信号转导通路，改变细胞的功能与代谢，并增强基因转录。生长因子如 PDGF等通过作用于细胞表面的受体PTK，引起受体酪氨酸残基自身磷酸化，通过Ras-MAPK信号转导通路，经一系列信号转导分子相互作用，引起基因转录和蛋白质合成增加。(2）机械性因素对血管壁细胞的刺激：血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和VSMC 产生机械性刺激，这对维持血管稳态起重要作用，同时也是导致VSMC增殖肥大的病理生理因素。机械力变化急性通过释放血管活性物质调节血管口径；慢性通过促进细胞增殖肥大引起血管壁增厚和血管重构。机械性刺激内皮细胞上整合素→激活胞内区粘附斑激酶（FAK）FAK-PLC-P磷酸化转录因子（AP-1）及促增殖肥大的基因表达增加Grb2-SOS-Ras-GTP-Ras-MAPKRNA 和蛋白质合成增加各种促增殖肥大因素不但可单独发挥作用，而且还可相互影响，血管活性物质和生长因子作用于VSMC，可促进其生成促增殖肥大因子，并增强血管内皮细胞和VSMC 对机械性刺激的敏感性；而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管活性物质和生长因子，导致细胞内多种转导分子的激活及各信号转导途径之间的相互调节，形成复杂的网络联系，共同引起细胞肥大和增殖

岛素受体的自身抗体。③继发性胰岛素受体异常：任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛 素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。 ⑵ 受体后信号转导异常： PI3K 作为一个传递受体 PTK 活性到调节丝氨酸∕苏氨酸蛋白激酶的 级联反应的分子开关。在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。①PI3K 中 P 85 基因突变：它 的突变使胰岛素对 PI3K 活性的激活作用明显下降，肝细胞中 P 85 含量减少 50％；肌肉及脂 肪组织也可见胰岛素对 PI3K 活性的激活作用减弱。PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，目前 已发现 P 85（调节亚基）基因有突变，P 110（催化亚基）基因无突变。②胰岛素受体底物 IRS1 或 2 的下调：使胰岛素引起的经 PI3K 介导的信号转导过程受阻（PI3K→Ras-MAPK）。 2．高血压病： 正常血管平滑肌细胞（VSMC）呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下 调节血 管壁张力、维持组织血流量。在病理状态下 VSMC 转化为合成型，生成和分泌多 种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大和增殖。VSMC 这些生 物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压的发生与发 展中起重要作用。引起 VSMC 增殖肥大的细胞信号转导过程如下： ⑴ 生物化学性因素对 VSMC 的刺激： 生物化学性因素包括内分泌、旁分泌、自分泌作用于 VSMC 的激素、细胞因 子及生长因子等。如去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和内皮素分别与 VSMC 上各自的受体结合 后，激活 Gq 及 PLCβ，经磷脂酰肌醇级联反应，激活 PKC 信号转导通路，改变细胞的功能 与代谢，并增强基因转录。生长因子如 PDGF 等通过作用于细胞表面的受体 PTK，引起受体 酪氨酸残基自身磷酸化，通过 Ras-MAPK 信号转导通路，经一系列信号转导分子相互作用， 引起基因转录和蛋白质合成增加。 ⑵ 机械性因素对血管壁细胞的刺激： 血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和 VSMC 产生机械性刺 激，这对维持血管稳态起重要作用，同时也是导致 VSMC 增殖肥大的病理生理因素。机械力 变化急性通过释放血管活性物质调节血管口径；慢性通过促进细胞增殖肥大引起血管壁增厚 和血管重构。 机械性刺激→内皮细胞上整合素→激活胞内区粘附斑激酶（FAK） FAK→PLC→PKC →→→→→→→→ 磷酸化转录因子（AP-1）及促增殖肥 大的基因表达增加， ↘Grb2-SOS→Ras-GTP→Ras-MAPK ↗ RNA 和蛋白质合成增加 各种促增殖肥大因素不但可单独发挥作用，而且还可相互影响，血管活性物质和 生长因子作用于 VSMC，可促进其生成促增殖肥大因子，并增强血管内皮细胞和 VSMC 对机械 性刺激的敏感性；而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管活性物质和生长因 子，导致细胞内多种转导分子的激活及各信号转导途径之间的相互调节，形成复杂的网络联 系，共同引起细胞肥大和增殖

心肌肥大机制：儿茶酚胺（β肾上腺素）→Gs→cAMP↑→PKA；血管紧张素II、牵张、压力刺激-→GqPLC-PKC、CaMK，调节细胞内物质代谢和基因表达3. 炎症反应：炎症反应是多种细胞、多种因子参与的非常复杂的反应，细胞信号转导系统控制炎细胞的激活和在炎症反应中的作用，与炎症的启动、放大和反应过程密切相关。参与炎症调节的有激素、多种体液因子（炎症介质、促炎和抗炎因子）、细胞粘附分子病原体的产物（细菌内毒素、免疫复合物、补体）及创伤、坏死组织产物一激活炎细胞（吞噬细胞类、血小板、内皮细胞）一参与炎症反应及产生促炎细胞因子和趋化因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等）→进一步激活炎细胞，炎症反应不断发展。炎症反应主要信号转导通路：(1)LPS（脂多糖）受体介导细胞信号转导：G’菌外膜脱落脂多糖与肝脏产生急性期蛋白一脂多糖结合蛋白（LBP）生合形所LPS-LBP复合物，它与单核巨噬细胞膜上的CD高亲和力，CD为糖基化磷脂酰肌醇锚着的膜蛋白，它无胞内区。靠TOLL 样受体（TLR）在 CD与 LBP 存在时可作为 LPS的信号转导受体（TOLL/IL-1R同源），LPS-LBP与CDn结合后，CDu与TLR发生二聚化，通过接头蛋白Myd88激活IL-1R连接的激酶（IRAK），又通过TNFR结合因子6（TRAF6），激活NF-kB诱导激酶（NIK）→激活IkK磷酸化IkB，促使其与NF-kB分离并被降解，导致NF-kB激活，并转入核内与多种基因启动子中含kB序列结合，，从而诱导多种细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-β等）、某些粘附分子及诱导性 NO 合酶等表达(NF-kB通路)。LPS还能通过其受体激活细胞内的酪氨酸蛋白激酶（PTK），如 src家族的某些PTK启动Ras一MAPK通路（包括应激激活的p38MAPK通及JNK/SAPK信号通路），导致系列转录因子如NF-IL-6、c-jun等激活，它们进一步调控能对LPS反应的细胞因子的表达。激活的ERK 还能使胞浆型PLA 磷酸化并激活。该酶激活后能产生花生四烯酸及其衍生物脂性炎症介质（前列腺素、白三烯、PAF、TXA）。LPS 中类脂 A 成分与巨噬细胞膜上类脂A 受体结合一激活Gg 蛋白→磷脂酶信号转导途径→PLC、PLD; LPS 激活 PI-3K通路和鞘磷脂酶-神经酰胺信号转导通路，调节炎细胞运动游走能力等。LPS与其受体结合后启动炎细胞内多条信号转导通路，激活多种转录因子和酶，从而合成和释放细胞因子、趋化因子、脂性炎症介质和活性氧，分泌的细胞因子、炎症介质又作用巨噬细胞与其他炎细胞，导致进一步激活，炎症反应扩大。2）TNF-α受体介导细胞信号转导：TNF-α 由单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞产生，TNF-α 能诱导 TNFR1 形成三聚体，TNFR1的胞内区通过与多种接头蛋白作用，激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族酶（半胱天冬蛋白酶一特异切割底物的天冬氨酸Asp后肽链的能力），从而引发细胞调亡，又称为死亡受体：该受体与接头蛋白（TNFR相关死亡区TRADD、RIP、TNFR结合因子2TRAF-2）结合后，还能启动激活转录因子NF-kB的信号转导通路、鞘磷脂酶-神经酰胺信号转导通路、PLC-PKC信号转导通路、应激激活的蛋白激酶信号转导通路等，使单核巨噬细胞分泌PAF、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α自身，出现细胞因子级联反应，使白细胞和内皮细胞表达粘附分子，并可使中性粒细胞出现吞噬活性、释放蛋白水解酶和氧自由基，从而导致炎症反应的扩大。(3）趋化因子受体介导细胞信号转导：趋化因子由活化的单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板、成纤维细胞产生，基因编

心肌肥大机制：儿茶酚胺（β肾上腺素）→ Gs →cAMP↑→PKA；血管紧张素Ⅱ、 牵张、压力刺激 → Gq →PLC →PKC、CaMK ，调节细胞内物质代谢和基因表达 3．炎症反应： 炎症反应是多种细胞、多种因子参与的非常复杂的反应，细胞信号转导系统控制 炎细胞的激活和在炎症反应中的作用，与炎症的启动、放大和反应过程密切相关。参与炎症 调节的有激素、多种体液因子（炎症介质、促炎和抗炎因子）、细胞粘附分子。 病原体的产物（细菌内毒素、免疫复合物、补体）及创伤、坏死组织产物→激活 炎细胞（吞噬细胞类、血小板、内皮细胞）→参与炎症反应及产生促炎细胞因子和趋化因子 （TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等）→进一步激活炎细胞，炎症反应不断发展。 炎症反应主要信号转导通路： ⑴ LPS（脂多糖）受体介导细胞信号转导： G -菌外膜脱落脂多糖与肝脏产生急性期蛋白－脂多糖结合蛋白（LBP） 结合，形成 LPS-LBP 复合物，它与单核巨噬细胞膜上的 CD14 高亲和力，CD14 为糖基化磷脂 酰肌醇锚着的膜蛋白，它无胞内区。靠 TOLL 样受体（TLR）在 CD14 与 LBP 存在时可作为 LPS 的信号转导受体（TOLL∕IL-1R 同源），LPS-LBP 与 CD14 结合后，CD14 与 TLR 发生二聚化， 通过接头蛋白 Myd88 激活 IL-1R 连接的激酶（IRAK），又通过 TNFR 结合因子 6（TRAF6）， 激活 NF-kB 诱导激酶（NIK）→激活 IkK→磷酸化 IkB ，促使其与 NF-kB 分离并被降解，导 致 NF-kB 激活，并转入核内与多种基因启动子中含 kB 序列结合，从而诱导多种细胞因子 （TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-β 等）、某些粘附分子及诱导性 NO 合酶等表 达(NF-kB 通路)。LPS 还能通过其受体激活细胞内的酪氨酸蛋白激酶（PTK），如 src 家族的 某些 PTK 启动 Ras－MAPK 通路（包括应激激活的 p38MAPK 通及 JNK/SAPK 信号通路），导致 一系列转录因子如 NF-IL-6、c-jun 等激活，它们进一步调控能对 LPS 反应的细胞因子的表 达。激活的 ERK 还能使胞浆型 PLA2 磷酸化并激活。该酶激活后能产生花生四烯酸及其衍生 物脂性炎症介质（前列腺素、白三烯、PAF、TXA2）。LPS 中类脂 A 成分与巨噬细胞膜上类脂 A 受体结合→激活 Gq 蛋白→磷脂酶信号转导途径→PLC、PLD；LPS 激活 PI-3K 通路和鞘磷脂 酶-神经酰胺信号转导通路，调节炎细胞运动游走能力等。 LPS 与其受体结合后启动炎细胞内多条信号转导通路，激活多种转录因子和酶， 从而合成和释放细胞因子、趋化因子、脂性炎症介质和活性氧，分泌的细胞因子、炎症介质 又作用巨噬细胞与其他炎细胞，导致进一步激活，炎症反应扩大。 ⑵ TNF-α 受体介导细胞信号转导： TNF-α 由单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞产生，TNF-α 能诱导 TNFR1 形成 三聚体，TNFR1 的胞内区通过与多种接头蛋白作用，激活作为细胞凋亡执行器的 caspase 家 族酶（半胱天冬蛋白酶－特异切割底物的天冬氨酸 Asp 后肽链的能力），从而引发细胞凋亡， 又称为死亡受体；该受体与接头蛋白（TNFR 相关死亡区 TRADD、RIP、TNFR 结合因子 2 TRAF-2） 结合后，还能启动激活转录因子 NF-kB 的信号转导通路、鞘磷脂酶-神经酰胺信号转导通路、 PLC－PKC 信号转导通路、应激激活的蛋白激酶信号转导通路等，使单核巨噬细胞分泌 PAF、 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-α 自身，出现细胞因子级联反应，使白细胞和内皮细胞表达粘附 分子，并可使中性粒细胞出现吞噬活性、释放蛋白水解酶和氧自由基，从而导致炎症反应的 扩大。 ⑶ 趋化因子受体介导细胞信号转导： 趋化因子由活化的单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板、成纤维细胞产生，基因编

码产物分子量8－10KD的肽链，有几十种，构成趋化因子家族，它们对白细胞的作用有明显的特异性和选择性。IL-8选择作用于中性粒细胞（PMN），IL-8与PMN上受体结合，通过Gg 蛋白激活 PLCβ2-PIP2-IP3、DAG,IP3→升高细胞内钙水平，导致呼吸爆发和脱颗粒；DAGPKC-磷酸化细胞骨架蛋白和肌球蛋白轻链等，导致白细胞运动游走，并参与中性粒细胞中过氧化物的形成和溶酶体酶释放。IL-8 还能通过受体激活小 G 蛋白 Rho、Rac、Ras，激活PI3K 通路和 Ras-MAPK 通路等，促进PMN与内皮细胞的粘附，以及通过诱导细胞骨架蛋白的重组，促进白细胞的趋化运动（4）细胞粘附分子介导细胞信号转导：激活的炎细胞具有与血管内皮细胞粘附、穿过内皮向炎症部位趋化游走，并通过脱颗粒和呼吸爆发杀死细菌、清除异物的功能，这些功能都受到包括细胞粘附分子在内的受体介导的信号转导通路调节。炎症初期，炎症部位毛细血管后微V扩张，血流缓慢，导致白细胞着边，白细胞在粘附分子E选择素和其配体（Sle睡液酸寡糖）介导下，沿血管内皮细胞滚动（rolling，之后内皮细胞和白细胞在TNF、IL-1等作用下，被进一步激活：细胞表面的粘附分子如内皮细胞表面的 ICAM-1、E 选择素以及白细胞表面的整合素家族粘附分子αβ（巨噬细胞分化抗原Mac-1）、aβ2（淋巴细胞功能相关抗原LFA-1）和aβ,表达增多，白细胞和内皮细胞在增多的粘附分子的介导下（如 Mac-1-ICAM-1、LFA-1-ICAM-1a，β，一VCAM-1）发生牢固粘附（sticking）：之后随白细胞表面L-选择素脱落消失，白细胞与内皮细胞的粘附作用减弱，白细胞释放弹性蛋白酶和胶原酶，破坏血管基底膜和趋化因子IL-8等作用下，穿出血管进入炎症灶。除了中性粒细胞外，单核细胞向炎性部位的侵润也经历以上过程。滚动→激活牢固粘附→穿出血管、进入组织转变为巨噬细胞。整合素趋化因选择素炎性介质X白细胞通过整合素与细胞外基质结合也可启动新的细胞信号转导通路，如激活MAPK和 SAPK、PKC、PI3K、PI5K和 Rho、FAK 和 Src、使细胞内钙浓度增高等，导致细胞内骨架蛋白的重组，激活中性粒细胞的运动装置，使其定向游走，并刺激中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发（已糖磷酸旁路）信号转导与抗炎作用：炎症反应时白细胞释放出的溶酶体酶、活性氧和花生四烯酸代谢产物可以造成血管内皮细胞和其他组织的广泛损伤，导致类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、急性肺损伤等炎症性疾病。高浓度的细胞因子和介质可进入血循环，产生全身作用，如作用于下丘脑的体温调节中枢引起发热；诱导肝细胞产生急性期反应蛋白。炎症的扩散还可导致全身炎症反应综合征（SIRS），严重时引起多器官功能障碍综合征。为了防止过度炎症反应对机体的损害，体内具有复杂的多层次的抗炎机制炎细胞既能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，如 IL-4、IL-10、PGE2、膜联蛋白-1。IL-10 可抑制多种细胞因子的生成，称为细胞因子合成抑制因子。膜联蛋白-1的主要作用是通过与磷脂底物结合来抑制 PLAc的活性，使脂质炎症介质 PGs、TXA2、LTs、PAF 合成减少。体内多种应激激素对炎症、免疫都具有调节作用，糖皮质激素（GC）与其受体结

码产物分子量 8－10KD 的肽链，有几十种，构成趋化因子家族，它们对白细胞的作用有明显 的特异性和选择性。IL-8 选择作用于中性粒细胞（PMN），IL-8 与 PMN 上受体结合，通过 Gq 蛋白激活 PLCβ2→PIP2→IP3 、DAG，IP3→升高细胞内钙水平，导致呼吸爆发和脱颗粒； DAG→PKC→磷酸化细胞骨架蛋白和肌球蛋白轻链等，导致白细胞运动游走，并参与中性粒细 胞中过氧化物的形成和溶酶体酶释放。IL-8 还能通过受体激活小 G 蛋白 Rho、Rac、Ras，激 活 PI3K 通路和 Ras－MAPK 通路等，促进 PMN 与内皮细胞的粘附，以及通过诱导细胞骨架蛋 白的重组，促进白细胞的趋化运动。 ⑷ 细胞粘附分子介导细胞信号转导： 激活的炎细胞具有与血管内皮细胞粘附、穿过内皮向炎症部位趋化游走，并通过 脱颗粒和呼吸爆发杀死细菌、清除异物的功能，这些功能都受到包括细胞粘附分子在内的受 体介导的信号转导通路调节。炎症初期，炎症部位毛细血管后微 V 扩张，血流缓慢，导致白 细胞着边，白细胞在粘附分子 E 选择素和其配体（Sle 唾液酸寡糖）介导下，沿血管内皮细 胞滚动（rolling）,之后内皮细胞和白细胞在 TNF、IL-1 等作用下，被进一步激活；细胞表 面的粘附分子如内皮细胞表面的 ICAM-1、E 选择素以及白细胞表面的整合素家族粘附分子 αMβ2（巨噬细胞分化抗原 Mac-1）、αLβ2（淋巴细胞功能相关抗原 LFA-1）和 α4β1 表达 增多，白细胞和内皮细胞在增多的粘附分子的介导下（如 Mac-1－ICAM-1、LFA-1－ICAM-1、 α4β1－VCAM-1）发生牢固粘附（sticking）；之后随白细胞表面 L-选择素脱落消失，白细 胞与内皮细胞的粘附作用减弱，白细胞释放弹性蛋白酶和胶原酶，破坏血管基底膜和趋化因 子 IL-8 等作用下，穿出血管进入炎症灶。除了中性粒细胞外，单核细胞向炎性部位的侵润 也经历以上过程。 滚动 → 激活 → 牢固粘附 → 穿出血管、进入组织转变为巨噬细 胞。 选择素 炎性介质 整合素 趋化因 子 白细胞通过整合素与细胞外基质结合也可启动新的细胞信号转导通路，如激活 MAPK 和 SAPK、PKC、PI3K、PI5K 和 Rho、FAK 和 Src、使细胞内钙浓度增高等，导致细胞内 骨架蛋白的重组，激活中性粒细胞的运动装置，使其定向游走，并刺激中性粒细胞脱颗粒和 呼吸爆发（己糖磷酸旁路）。 信号转导与抗炎作用： 炎症反应时白细胞释放出的溶酶体酶、活性氧和花生四烯酸代谢产物可以造成血管 内皮细胞和其他组织的广泛损伤，导致类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、急性肺损伤等炎 症性疾病。高浓度的细胞因子和介质可进入血循环，产生全身作用，如作用于下丘脑的体温 调节中枢引起发热；诱导肝细胞产生急性期反应蛋白。炎症的扩散还可导致全身炎症反应综 合征（SIRS），严重时引起多器官功能障碍综合征。为了防止过度炎症反应对机体的损害， 体内具有复杂的多层次的抗炎机制。 炎细胞既能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，如 IL-4、IL-10、 PGE2、膜联蛋白-1。IL-10 可抑制多种细胞因子的生成，称为细胞因子合成抑制因子。膜联 蛋白-1 的主要作用是通过与磷脂底物结合来抑制 PLA2 的活性，使脂质炎症介质 PGs、TXA2、 LTs、PAF 合成减少。 体内多种应激激素对炎症、免疫都具有调节作用，糖皮质激素（GC）与其受体结

合后，能促进膜联蛋白-1和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达，并通过GR在转录水平与NF-kB 和 AP-1 的相互拮抗，抑制多种炎症介质、细胞因子、趋化因子以及诱导性 NO 合酶等的生成所以 GC 为体内调制炎症的“总开关”起抗炎作用还有促炎细胞因子的可溶性受体，可溶性受体能与它们的配体（IL-1、TNF-α）结合，使配体不能介导信号转导，因而起促炎细胞因子拮抗的作用。人单核巨噬细胞受抗原一抗体复合物等活化后能产生IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），它能与IL-1受体特异结合，但结合后不能启动细胞的信号转导通路，从而起封闭受体作用。经LPS刺激后，血浆中 IL-1ra 活性可升高100倍。人体内的抗炎因子与促炎因子能在不同的环节上相互作用，相互拮抗，形成极其复杂的炎症调控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎症控制在一定的限度，防止过度炎症反应对组织的损伤。4.肿瘤：细胞癌变最基本的特征是生长失控、调亡障碍、分化异常及侵袭转移肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的，表现在肿瘤细胞可以自分泌生长因子，并可有多种受体（生长因子、细胞因子、激素、死亡受体等）以及受体后信号转导成分异常。(1）增殖过度和凋亡减弱是肿瘤细胞的重要表现:大多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖异常①某些癌基因能编码表达生长因子样物质：sis 癌基因编码产物 P2与PDGFβ链同源：int-2 癌基因编码产物与FGF 同源等。当癌基因激活时它编码产物增加，它们与细胞膜上生长因子受体结合，不断刺激细胞生长繁殖。②某些癌基因能编码生长因子受体：如 erb-B 癌基因编码产物 Ppso与 EGF 受体同源：kit 癌基因编码产物与PDGF 受体同源等。当癌基因激活时生长因子受体表达增加生长因子与其结合后导致细胞生长的信号转录处于持续激活状态；有些受体不需与生长因子结合，持续发出细胞生长的信号。③某些瘤基因能编码具有酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶活性的蛋白：如src、abl、yes等可编码 PTK；raf、mil、mos等可编码丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶。当癌基因激活时它们高表达可时下游信号转导分子磷酸化，促进细胞增殖。①某些癌基因能编码信号转导蛋白（G蛋白）：ras癌基因编码产物P21（Ra蛋白）与Ga亚基同源，当ras癌基因12、13、61位突变，使 Ras-GTP长期处于结合状态，Ras-MAPK途径激活，连续产生细胞增殖信号。③某些癌基因编码核转录因子或转录调节蛋白：myc、fos、jun癌基因表达产物位于核内，能与DNA 结合，具有直接调节转录活性的转录因子（AP-1）样作用，激活基因转录，DNA合成增加，促进肿瘤发生：rel癌基因编码NF-kB家族蛋白③抑癌基因 P"、Rb 等突变、失活及它们蛋白产物被磷酸化或与癌基因产物相互作用而使其本身抑癌作用降低：细胞调亡信号转导途径障碍及抗凋亡基因如becl-2家族表达增强抑制细胞凋亡，使细胞能持续生长。(2)肿瘤转移:肿瘤的侵袭转移是一种高度选择性的非随机的过程，涉及肿瘤细胞之间及肿瘤细胞与组织之间一系列复杂相互作用，整个过程有多种基因产物参与，如细胞粘附分子（整合素、选择素、免疫球蛋白超家族、钙粘附蛋白、CD44）、基质分解酶（蛋白水解酶、糖苷酶类、基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D等）

合后，能促进膜联蛋白-1 和 IL-1 受体拮抗剂等抗炎物质的表达，并通过 GR 在转录水平与 NF-kB 和 AP-1 的相互拮抗，抑制多种炎症介质、细胞因子、趋化因子以及诱导性 NO 合酶等 的生成所以 GC 为体内调制炎症的“总开关”。 起抗炎作用还有促炎细胞因子的可溶性受体，可溶性受体能与它们的配体 （IL-1、TNF-α）结合，使配体不能介导信号转导，因而起促炎细胞因子拮抗的作用。人单 核巨噬细胞受抗原－抗体复合物等活化后能产生 IL-1 受体拮抗剂（IL-1ra），它能与 IL-1 受体特异结合，但结合后不能启动细胞的信号转导通路，从而起封闭受体作用。经 LPS 刺激 后，血浆中 IL-1ra 活性可升高 100 倍。 人体内的抗炎因子与促炎因子能在不同的环节上相互作用，相互拮抗，形成 极其 复杂的炎症调控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎症控制在一定的限度，防止 过度炎症反应对组织的损伤。 4．肿瘤： 细胞癌变最基本的特征是生长失控、凋亡障碍、分化异常及侵袭转移。 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的，表现在肿瘤细胞可以自分泌生长因子，并可 有多种受体（生长因子、细胞因子、激素、死亡受体等）以及受体后信号转导成分异常。 ⑴ 增殖过度和凋亡减弱是肿瘤细胞的重要表现： 大多数癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以 从多个环节 干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖异常。 ①某些癌基因能编码表达生长因子样物质：sis 癌基因编码产物 P 28 与 PDGF β链同源；int-2 癌基因编码产物与 FGF 同源等。当癌基因激活时它编码产物增加，它们与 细胞膜上生长因子受体结合，不断刺激细胞生长繁殖。 ②某些癌基因能编码生长因子受体：如 erb-B 癌基因编码产物 P 60 与 EGF 受 体同源；kit 癌基因编码产物与 PDGF 受体同源等。当癌基因激活时生长因子受体表达增加， 生长因子与其结合后导致细胞生长的信号转录处于持续激活状态；有些受体不需与生长因子 结合，持续发出细胞生长的信号。 ③某些癌基因能编码具有酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶活性的蛋白：如 src、abl、yes 等可编码 PTK；raf、mil、mos 等可编码丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶。当癌基 因激活时它们高表达可时下游信号转导分子磷酸化，促进细胞增殖。 ④某些癌基因能编码信号转导蛋白（G 蛋白）：ras 癌基因编码产物 P21（Ras 蛋白）与 Gα亚基同源，当 ras 癌基因 12、13、61 位突变，使 Ras-GTP 长期处于结合状态， Ras-MAPK 途径激活，连续产生细胞增殖信号。 ⑤某些癌基因编码核转录因子或转录调节蛋白：myc、fos、jun 癌基因表达产物 位于核内，能与 DNA 结合，具有直接调节转录活性的转录因子（AP-1）样作用，激活基因转 录，DNA 合成增加，促进肿瘤发生；rel 癌基因编码 NF-kB 家族蛋白。 ⑥抑癌基因 P 53、Rb 等突变、失活及它们蛋白产物被磷酸化或与癌基因产物相互 作用而使其本身抑癌作用降低；细胞凋亡信号转导途径障碍及抗凋亡基因如 bcl-2 家族表达 增强抑制细胞凋亡，使细胞能持续生长。 ⑵ 肿瘤转移： 肿瘤的侵袭转移是一种高度选择性的非随机的过程，涉及肿瘤细胞之 间及肿瘤细胞与组织之间一系列复杂相互作用，整个过程有多种基因产物参与，如细胞粘附 分子（整合素、选择素、免疫球蛋白超家族、 钙粘附蛋白、CD44）、基质分解酶（蛋白水 解酶、糖苷酶类、基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶 D 等）

细胞运动因子（分化运动因子AHF、运动刺激因子ATX等）、血管生成因子（肿瘤细胞产生VEGF、TGF-αβ、肝素、PGE1、2、血管生成素等）、生长因子等，这些成分或其受体的改变会提高肿瘤细胞的侵袭转移能力。已发现肿瘤组织中有多种粘附分子及细胞外基质成分的改变。肿瘤细胞要突破宿主细胞和间质屏障，从而获得袭转移能力，其自身必然发生一系列相应的生化特征的改变。(3) 肿瘤细胞受体和信号转导的改变与肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性关系:雌、雄激素分别能促进某些乳腺癌、前列腺癌（激素依赖性肿瘤）发生与发展，因此治疗这类肿瘤可采用内分泌治疗。肿瘤组织中某种受体的含量与肿瘤组织对相应激素的反应性成正比，受体含量多的，内分泌治疗效果好、预后好；反之受体含量少，疗效预后差。某些抗雌激素的乳腺癌细胞、抗雄激素的前列腺癌细胞中分别有雌激素受体（ER）雄激素受体（AR）基因突变造成受体结构异常，这些受体除本身功能降低或丧失外，还有可能通过与正常受体竞争配体，在DNA上的结合部位或与之作用的转录因子等，使细胞对相应激素不产生反应。某些ER、AR突变体甚至还可以被雌雄激素拮抗剂激活，用了激素抗剂后不仅不能抑制肿瘤，反而可促进肿瘤细胞的增殖。因此了解这些肿瘤组织中受体及信号转导通路的情况，不仅有助于解释激素依赖性肿瘤发生发展机制，还能预测患者对内分泌治疗的敏感性，以提高内分泌治疗的疗效

细胞运动因子（分化运动因子 AHF、运动刺激因子 ATX 等）、血管生成因子（肿瘤细胞产生 VEGF、TGF-αβ、肝素、PGE1、2、血管生成素等）、生长因子等，这些成分或其受体的改变 会提高肿瘤细胞的侵袭转移能力。已发现肿瘤组织中有多种粘附分子及细胞外基质成分的改 变。肿瘤细胞要突破宿主细胞和间质屏障，从而获得袭转移能力，其自身必然发生一系列相 应的生化特征的改变。 ⑶ 肿瘤细胞受体和信号转导的改变与肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性关系： 雌、雄激素分别能促进某些乳腺癌、前列腺癌（激素依赖性肿瘤）发 生与发展，因此治疗这类肿瘤可采用内分泌治疗。肿瘤组织中某种受体的含量与肿瘤组织对 相应激素的反应性成正比，受体含量多的，内分泌治疗效果好、预后好；反之受体含量少， 疗效预后差。某些抗雌激素的乳腺癌细胞、抗雄激素的前列腺癌细胞中分别有雌激素受体 （ER）雄激素受体（AR）基因突变造成受体结构异常，这些受体除本身功能降低或丧失外， 还有可能通过与正常受体竞争配体，在 DNA 上的结合部位或与之作用的转录因子等，使细胞 对相应激素不产生反应。某些 ER、AR 突变体甚至还可以被雌雄激素拮抗剂激活，用了激素 拮抗剂后不仅不能抑制肿瘤，反而可促进肿瘤细胞的增殖。因此了解这些肿瘤组织中受体及 信号转导通路的情况，不仅有助于解释激素依赖性肿瘤发生发展机制，还能预测患者对内分 泌治疗的敏感性，以提高内分泌治疗的疗效