复旦大学：《药剂学 Pharmaceutics》课程教学课件（二）包合物 inclusion complexes

包合技术概述 ●包合物( inclusion complexes)系指 种药物分子结构被全部或部分包含入 另一种物质的分子腔中而形成独特形式 的络合物 主分子( host molecules, 客分子( guest molecules)

包合技术概述 包合物（inclusion complexes） 系指 一种药物分子结构被全部或部分包含入 另一种物质的分子腔中而形成独特形式 的络合物。 主分子（host molecules） 客分子（guest molecules） 复旦大学药剂学精品课程版权所有

包合物的分类 (1)多分子包合物主分子由氢键相连,按 定方向松散地排列形成晶格洞穴,客分子包 嵌入内,包合材料有尿素、去氧胆酸、硫脲等。 (2)单分子包合物单个主分子空穴包含单 个客分子,包合材料有环糊精类。 (3)大分子包合物由天然或人工大分子化 合物形成的多孔结构,可容纳一定大小的客分 子,如葡聚糖凝胶、纤维素等

包合物的分类 （1）多分子包合物 主分子由氢键相连，按 一定方向松散地排列形成晶格洞穴，客分子包 嵌入内，包合材料有尿素、去氧胆酸、硫脲等。 （2）单分子包合物 单个主分子空穴包含单 个客分子，包合材料有环糊精类。 （3）大分子包合物 由天然或人工大分子化 合物形成的多孔结构，可容纳一定大小的客分 子，如葡聚糖凝胶、纤维素等。 复旦大学药剂学精品课程版权所有

几何形状分类 a b C a:笼状包合物b:管状包合物c:层状包合物

几何形状分类 a b c a: 笼状包合物 b: 管状包合物 c: 层状包合物 复旦大学药剂学精品课程版权所有

包合材料 环糊精 胆酸 ●淀粉 ●纤维素 蛋白质 ●核酸

包合材料 环糊精 胆酸 淀粉 纤维素 蛋白质 核酸 复旦大学药剂学精品课程版权所有

Cyclodextrins and the development of carbohydrate chemistry Year Event l808 Malus develops plane polarized light and observes optical rotation by carbohydrat Acid-hydrolyzed starch is shown to produce sweet crystalline sugar. 1821 Production of dex trins by heating starch is discovered 1838 The sugar from honey. grapes, starch and cellulose is found to be identical and is called glucose by Dumas 1858 The empirical formula of glucose is determined to be C6H12O6 1870 Bayer and Fittig propose that the formula of glucose is HO-CH2-CH(OH-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CHO 1888 Glucose is shown to be a six-carbon polyhydroxy aldehyde 1888-1891 Fisher determines the structure of several carbohydrates, including glucose fructose, mannose and arabinose 1891 Villiers publishes his discovery of cellulosine(cyclodextrin) Schardinger publishes his first paper on ae- and B-dextrins (cyclodextrins) 1920-1930 English carbohydrate research group, lead by Norman Haworth, definitely demonstrate the size of carbohydrate rings to be 1924 发现 imary six-membered pyranoses and propose a six-membered hexagon to represent the carbohydrates different grades of methylated cyclodextrins ater both Freudenberg and Meyer-Delius(1938)and Szejtli(1980)prepared Methylation of cyclodextrins first described 1928-1932 The ability of cyclodex trins to form complexes with vanous organic compounds discovered 1935 Freudenberg and Jacobi discover y-cyclodextrin 1938-1952 The chemical structure of a-, B- and y-cyclodextrin elucidated by Freudenberg. Cramer. Borchert, French and Rundle 1948-1951 Formation and structure of cyclodextrin inclusion complexes discovered 1953 研究 The first cyclodex trin patent entitled"Method for preparation of inclusion compounds of physiologically active organic compounds"was issued in Germany to Freudenberg. Cramer and Plieninger 1954 Cramer's book on inclusion complexes(Einschlussverbindungen) published 1957-1965 French describes the existence of large natural cyclodextrins with up to 12 glucose units 1965 Higuchi and Connors publish their article on classification of complexes based on their phase- solubility profiles 1976 The parent a- and B-cyclodex trin officially approved as food additives in Japan 1976 The worlds first pharmaceutical product, prostaglandin E2/B-cyclodextrin( Prostarmon EM sublingual tablets), marketed in 利用 Japan by Ono Pharmaceutical Co 1981 The first International Symposium on Cyclodextrins was organized and held in Budapest by Szejtli. 1983-1985 Brauns and Muller( Europe)and Pitha(USA)file for patents on 2-hydroxypropyl-B-cyclodextrin 1988 Piroxicam/B-cyclodextrin tablets (Brexin )marketed by Chiesi Farmaceutici (Italy) 1990 Stella and Rajewski file for a patent on sulfobutyl ether B-cyclodextrin T Loftsson, D Duch ene/Int J Pharm 329(2007)1-11

发现 研究 利用 Cyclodextrins and the development of carbohydrate chemistry 复旦大学药剂学精品课程版权所有 T. Loftsson, D. Duchˆene / Int J Pharm 329 (2007) 1–11

HOR ROHO OH HO OH HON CH OR OH HO o OH CH, OR HO CH2ORLOOH CHOR

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三种环糊精的基本性质 项目 α-环糊精 β-环糊精y环糊精 葡萄糖单体数 6 7 分子量 973 1135 1297 内径 4.5-6A 7-8A 8.5-10A 深度 7-8A 7-8A 7-8A 溶解度 145 18.5 232 (g/L)

三种环糊精的基本性质 项目 α-环糊精 β-环糊精 γ-环糊精 葡萄糖单体数 6 7 8 分子量 973 1135 1297 内 径 4.5-6A 7-8A 8.5-10A 深 度 7-8A 7-8A 7-8A 溶解度 （g/L） 14.5 1.85 23.2 项目 α-环糊精 β-环糊精 γ-环糊精 葡萄糖单体数 6 7 8 分子量 973 1135 1297 内 径 4.5-6A 7-8A 8.5-10A 深 度 7-8A 7-8A 7-8A 溶解度 （g/L） 145 18.5 232 复旦大学药剂学精品课程版权所有

β3-CYD在一些有机溶剂及其混合溶剂中的溶解度(g/L 温度/℃ 25 50 有机溶剂/ml 05001000 05001000 水/m 10005000 10005000 有机溶剂 乙醇 18.516<1.0 4041 丙醇 18517<1.0 4053 异丙醇 185277.0 4013 111 乙二醇 18.57104 4021121 丙二醇 18.51720.0 404444 丙三醇18.4430 00 1488 丙酮 18.55<1.0 81

温度/℃ 25 50 有机溶剂/ml 水/ml 有机溶剂 乙醇 丙醇 异丙醇 乙二醇 丙二醇 丙三醇 丙酮 0 1000 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 500 500 16 17 27 7 17 4 5 1000 0 <1.0 <1.0 7.0 104 20.0 43.0 <1.0 0 1000 40 40 40 40 40 40 40 500 500 41 53 13 21 44 14 81 1000 0 <1 <1 <1 121 44 88 <1 β-CYD在一些有机溶剂及其混合溶剂中的溶解度(g/L) 复旦大学药剂学精品课程版权所有

环糊精衍生物 ●水溶性环糊精衍生物分子中引入葡 萄糖基(G),羟丙基,甲基,水溶 解度增大,可制成注射剂。促进药 物吸收,提高生物利用度作用更强。 ●疏水性环糊精衍生物乙基取代物具 有缓释作用

环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物 分子中引入葡 萄糖基（G），羟丙基，甲基，水溶 解度增大，可制成注射剂。促进药 物吸收，提高生物利用度作用更强。 疏水性环糊精衍生物 乙基取代物具 有缓释作用 复旦大学药剂学精品课程版权所有