西安交通大学：《化学制药工艺学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第九章 萘普生生产工艺原理 Manufacture Engineering Principle of Naproxen

第9章萘普生生产工艺原理 Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen menge@mailxjtu.edu.cn e:82655145-801 CH3 Mobile:15877657967 CH-CO0H CH3O 2013,May,16

Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen mengge@mail.xjtu.edu.cn Tel：82655145-801 Mobile：15877657967 2013, May, 16 第9章 萘普生生产工艺原理

Section Introduction oh Chira/ Center H3 CO 萘普生( Naproxen)S-构型>35倍S构型 又名】甲氧萘丙酸 【商品名】 Aleve,消痛灵 【化学名称】(+)-6-甲氧基-α-甲基-2萘乙酸 【 English Chemica|Name】 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthalene acetic acid

Section I Introduction • 【又名】甲氧萘丙酸 • 【商品名】Aleve, 消痛灵 • 【化学名称】 (+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸 • 【English Chemical Name】 • (+)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene acetic acid. 萘普生(Naproxen) S-构型 > 35 倍S-构型 * Chiral Center

Physical Properties 白色结晶性粉末无臭无味。mp=153~158C。 略溶于乙醚(140),微溶于乙醇(1/25)和氯仿 (1/15),溶于甲醇。几不溶于水中。 [a]D20( Chloroform)=+63.0°~+685° Amax (CH3OH)=262nm, 271nm, 331nm 【储存方式】储存于遮光干燥处密封保存。 打据 oNa 萘普生钠片

Physical Properties • 白色结晶性粉末,无臭无味。mp=153~158℃。 • 略 溶于乙 醚 (1/40)， 微 溶于乙 醇 (1/25)和氯仿 (1/15)，溶于甲醇。几不溶于水中。 • [α] D20 (Chloroform) = +63.0° ~ +68.5° • λmax (CH3OH) = 262nm, 271nm, 331nm. • 【储存方式】储存于遮光干燥处,密封保存

Pharmacologica Properties 萘普生为芳基丙酸类 NSAIDS,具有明显抑制PG 合成作用,并可稳定溶酶体活性。 具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。 抗炎作用约为保泰松( Phenylbutazone)11倍、 正常的关节 软骨 关节囊 关节滑膜 镇痛作用是 Aspirin7倍、 骨骼 解热作用是 Aspirin22倍。 类风漫性关节炎患者的关节 骨骼和软骨侵蚀关节囊肿月 关节滑膜发炎

Pharmacologica Properties • 萘普生为芳基丙酸类 NSAIDs，具有明显抑制PG 合成作用，并可稳定溶酶体活性。 • 具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。 • 抗炎作用约为保泰松(Phenybutazone)11倍、 • 镇痛作用是Aspirin7倍、 • 解热作用是Aspirin22倍

Clinical Usages 治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、急性痛风、运动系统慢性变性 疾病及轻、中度疼痛如手术后疼痛、产后子 宫疼痛、疼经等。 因贫血、胃肠系统疾病等因素不能耐受阿司 匹林、消炎痛及其他药,萘普生效果较好

Clinical Usages • 治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、急性痛风、运动系统慢性变性 疾病及轻、中度疼痛如手术后疼痛、产后子 宫疼痛、疼经等。 • 因贫血、胃肠系统疾病等因素不能耐受阿司 匹林、消炎痛及其他药，萘普生效果较好

Side effects 本品毒性较低,副作用少而轻、耐受性良 好 服药后仅有少数病例出现胃肠道轻度不适, 偶尔有皮疹、眩晕、头痛、耳鸣、嗜睡等 不良反应

Side effects • 本品毒性较低，副作用少而轻、耐受性良 好。 • 服药后仅有少数病例出现胃肠道轻度不适， 偶尔有皮疹、眩晕、头痛、耳鸣、嗜睡等 不良反应

Analogs of Naproxen: 30 kinds CH CH COOH COOH HIC 酮基布洛芬 布洛芬| buprofen 氟比洛芬 Ketoprofen in 1960s 优洛芬 Flurbiprofen 苯酮苯丙酸 CH, 凯托洛芬 COOH Orudis Profenid 洛索洛芬 Alrheunun 扎托洛芬 LoXoprofen Zaltoprofen

Analogs of Naproxen: > 30 kinds 布洛芬Ibuprofen in 1960s 酮基布洛芬 Ketoprofen 优洛芬 苯酮苯丙酸 凯托洛芬 Orudis Profenid Alrheunun 氟比洛芬 Flurbiprofen 洛索洛芬 Loxoprofen 扎托洛芬 Zaltoprofen

History of Naproxen 1960s美国 Syntex开发· End of70s,研制 1968获UsP 1980s开始生产 1972生产在墨西哥出售·工艺改进:国家“85”攻 1976美国上市 关 NoW已在全世界广泛使用 国内18家药厂生产,不仅 1994年被美国FDA批准进 满足国内市场,并且出囗 入非处方药行列 ·浙江仙居车头制药厂 与阿司匹林、扑热息痛 浙江天新药业 布洛芬并并列为消炎镇痛 徐州恩华药业 药的四大支柱。 ·湖北制药厂 赤峰制药

History of Naproxen • • 1960s美国Syntex开发 • 1968获USP • 1972生产在墨西哥出售 • 1976美国上市 • Now已在全世界广泛使用 • 1994年被美国FDA批准进 入非处方药行列 • 与阿司匹林、扑热息痛、 布洛芬并并列为消炎镇痛 药的四大支柱。 • End of 70s，研制 • 1980s开始生产 • 工艺改进：国家“85”攻 关 • 国内18家药厂生产，不仅 满足国内市场，并且出口 • 浙江仙居车头制药厂 • 浙江天新药业 • 徐州恩华药业 • 湖北制药厂 • 赤峰制药

第二节合成路线及其选择 萘普生结构简单,基本骨架为萘环,6是 甲氧基,2-0-甲基乙酸。其中6甲氧基可由 2萘酚甲基化方便地引入,因此,如何在2- 引入α-甲基乙酸是合成萘普生的关键。 萘普生分子中2位a-甲基乙酸中含不对称碳 原子,因而其有2个光学异构体,萘普生为 S异构体(d-型,其药效为R异构体的35倍, 因而还须考虑立体构型问题

第二节 合成路线及其选择 • 萘普生结构简单，基本骨架为萘环，6-是 甲氧基，2-α-甲基乙酸。其中6-甲氧基可由 2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2- 引入α-甲基乙酸是合成萘普生的关键。 • 萘普生分子中2位α-甲基乙酸中含不对称碳 原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为 S-异构体(d-型)，其药效为R-异构体的35倍， 因而还须考虑立体构型问题