南方医科大学：《抗体工程》课程教学资源（讲稿）抗体偶联物与抗体的表达（抗体融合蛋白）

抗体偶联物与抗体融 合蛋白 2024 检验与生物技术学院陈瑶

抗体偶联物与抗体融 合蛋白 2024 检验与生物技术学院 陈瑶

抗体的功能性改造 双特异性抗体 嵌合抗体 基于Fc段的抗体融合蛋白 免没粘附察 改形抗体 。人源化 心抗体融合蛋白 免疫肥向 镶面抗体 基于下V段的抗体共和蛋白 免疫桥裢 抗体库技术 抗体的功能改造 免疫母素 名抗体偶联物 Fab 免疫放射素 并小型化 免废超抗原 最小结合单位 ● 基于抗体的细胞治疗 嵌合受体 纳米抗体

抗体的功能性改造

一、抗体免疫偶联物 (immunoconjugates) 药物 >>>> 同位素

一、抗体免疫偶联物 (immunoconjugates)

抗体偶联物的设计思路 抗体 通过与细胞表面抗原或者受体 结合，靶向导向肿瘤细胞 生物 导弹 毒素+化疗药物 进入肿瘤细胞内利用其毒 性，攻击肿瘤细胞，引起 载体 肿瘤细胞的死亡 弹头

抗体 毒素+化疗药物 弹头 通过与细胞表面抗原或者受体 结合，靶向导向肿瘤细胞 进入肿瘤细胞内利用其毒 性，攻击肿瘤细胞，引起 肿瘤细胞的死亡 载体 生物 导弹

1.免疫毒素 (immunotoxin) 免疫毒素：是以植物毒素或 细菌毒素为毒性分子，以抗体 或细胞因子为载体分子的一类 蛋白质，是一种新型的抗肿瘤 导向性药物，亦称为“生物导 弹

1.免疫毒素 (immunotoxin) 免疫毒素：是以植物毒素或 细菌毒素为毒性分子 ，以抗体 或细胞因子为载体分子的一类 蛋白质 ，是一种新型的抗肿瘤 导向性药物，亦称为“生物导 弹

Immunotoxin:Antibody-Toxin Conjugate combing site toxin antibody (lectin) immunotoxin ©E.M.Collins2001 tumor antigen Tumor Antibody Cell is tumor-specific immunotoxin ©EM.Collins2001

Immunotoxin: Antibody-Toxin Conjugate Antibody is tumor-specific

1.1免疫毒素的制备特点 特点： 策略： 毒素不能通过真的表达，往往采取 一般使用化学交联法将毒素和抗 化学偶联的方式进行免疫毒素的制 体连接； 备 如果毒素为大分子蛋白物质，要注 毒素也是大分子的蛋白物质，有可 能产生人抗异源毒素抗体反应 意可能引发的免疫反应和相应的功 (human anti-toxin 能不足。 antibody,HATA)

1.1 免疫毒素的制备特点 特点： 毒素不能通过真的表达，往往采取 化学偶联的方式进行免疫毒素的制 备； 毒素也是大分子的蛋白物质，有可 能产生人抗异源毒素抗体反应 （human anti-toxin antibody,HATA) 策略： 一般使用化学交联法将毒素和抗 体连接; 如果毒素为大分子蛋白物质，要注 意可能引发的免疫反应和相应的功 能不足

9.2免疫毒素的作用方式-内化 RNase Immunotoxins scFv-Fragment- RNase Receptor Binding ① 免疫毒素分子中受体结 合域与靶细胞表面相应 Receptor- 抗原或受体的结合： Internalisation Endosome ② 免疫毒素分子的转位结 Escape 合域，通过内化和跨膜 转运过程，转运到细胞 Toxic RNase- 质中 Tumor Cell Activity

① 免疫毒素分子中受体结 合域与靶细胞表面相应 抗原或受体的结合； ② 免疫毒素分子的转位结 合域，通过内化和跨膜 转运过程 , 转运到细胞 质中

免疫毒素内化 Coated pit Clathrin ③免疫毒素分子 Coated vesicle Antibody-drug Tumour 的催化结构域，通 conjugate associated antigen 过胞内催化抑制蛋 白质合成，或诱 Lysosome 导凋亡 4 Copyright2006 Nature Publishing Group Nature Reviews Drug Discovery

免疫毒素内化 ③免疫毒素分子 的催化结构域，通 过胞内催化抑制蛋 白质合成 ，或诱 导凋亡

1.3与单抗偶联的常用的“弹头” ● 蓖麻毒素、相思豆毒素、皂角苷 ● 绿脓杆菌外毒素、白喉毒素 植物毒素 ● 氨基喋呤、阿糖胞苷、甲氨喋呤、5-氟 微生物毒素 尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷 抗代谢类药物 ● 阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、吗 蒽环类药物 啉阿霉素 烷基化类药物 ●苯丙氨酸氨芥、苯丁酸氨芥、 丝裂霉素C、 抗有丝分裂药物 顺铂 抗生素 ●长春花碱、秋水仙碱、鬼臼毒素 ● 新制癌菌素、博莱霉素、平阳霉素、博安 霉素、力达霉素、加力奇霉素

1.3 与单抗偶联的常用的“弹头” l 植物毒素 l 微生物毒素 l 抗代谢类药物 l 蒽环类药物 l 烷基化类药物 l 抗有丝分裂药物 l 抗生素 l 蓖麻毒素、相思豆毒素、皂角苷 l 绿脓杆菌外毒素、白喉毒素 l 氨基喋呤、阿糖胞苷、甲氨喋呤、5-氟 尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷 l 阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、吗 啉阿霉素 l 苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、丝裂霉素C、 顺铂 l 长春花碱、秋水仙碱、鬼臼毒素 l 新制癌菌素、博莱霉素、平阳霉素、博安 霉素、力达霉素、加力奇霉素