《精神医学》课程教学资源（书籍文献）2011年美国阿尔茨海默病最新诊断标准解读

·指南导读·91《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期2011年美国阿尔茨海默病最新诊断标准解读田金洲，时晶，张学凯，倪敬年，张伯礼，王永炎”（1.北京中医药大学东直门医院，北京100700；2.天津中医药大学，天津300193：3.中国中医科学院临床医学研究所，北京：100700）【摘要】美国国家衰老研究所（NationalInstituteofAging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’sAssociation，AA）成立一个专家组对1984年版阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）痴呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日发表了新的诊断指南，简称为NIA-AA诊断标准。新标准保留了1984年版很可能AD（probableAD）痴呆诊断的大体框架，吸收了过去27年临床应用经验，其最大亮点是将AD视为一个包括轻度认知损害（mildt，MCI）在内的连续的疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆的诊断标准中，以便在研究中应用。AD痴呆的核心临床诊断证据将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特标准将会继续成为临床实践中AD诊断的基石，生数标异性。新标准具有良好的适应性，不仅可以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也可以被参与研究或临床试验、可以进行以上检查的专科研究者所使用。但圃于现阶段缺乏足够的生物标准化研究，此标准尚未能提出具有可操作性的生物标记物诊断分界值。【关键词】阿尔茨海默病：轻度认知损害：痴呆：诊断标准：生物标志【缩略语】AD：阿尔茨海默病：Aβ：β淀粉样蛋白：PET：正电子断层扫描：CSF：脑脊液；FDG：18氟脱氧葡萄糖：MRI：磁共振：CIND：认知损害但无痴呆临床研究中。然而，27年之后，有关AD临床表现以前言1983年夏，美国国家神经病及语言障碍和卒及生物学的知识都大量增加，使NINCDS-ADRDA中研究所（NationalInstituteofNeurologicaland标准渐显不足，例如：①将AD视为痴呆而不是一CommunicativeDisordersandStroke,NINCDS)-个包括轻度认知损害（mildcognitiveimpairment，阿尔茨海默病及相关疾病学会（Alzheimer'sDiseaseMCI）在内的疾病连续过程：②缺乏区分其他类型痴呆特征的知识；③没有包括磁共振（magneticandRelatedDisordersAssociation，ADRD）召集相关专家讨论确立阿尔茨海默病（Alzheimer'sresonanceimaging，MRI）、正电子发射体层摄disease，AD）的临床诊断标准。该专家组讨论了影（PET）以及脑脊液检测等生物标志；④认为当时病史、临床体检、神经心理学测评以及实验记忆损害总能提示主要的认知缺损而忽视了几室检查等方面的知识，于1984年7月发表了AD临种非遗忘类的临床表现如大脑后部皮质萎缩综合床诊断标准，后来被称为“NINCDS-ADRDA标征（posteriorcorticalatrophy，PCA）日和原发性进准”。大量临床病理学研究证明，该标准能可靠行性失语综合征（logopenic-primaryprogressiveaphasia，LPPA）[4]；③缺乏有关AD的遗传学信地诊断“很可能”AD（probableAD），其敏感性达81%，特异性达70%②，被广泛用于临床试验和息；③AD痴呆诊断的年龄分界线并没有实际的临床意义；“可能的”AD（possibleAD）痴呆分类具有极大的异质性，包括了一部分现在被诊断通讯作者：田金洲Email：jztian@hotmail.com

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 91 通讯作者：田金洲 Email: jztian@hotmail.com 2011年美国阿尔茨海默病最新诊断标准 解读 田金洲1 ，时晶1 ，张学凯1 ，倪敬年1 ，张伯礼2 ，王永炎3 （1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.天津中医药大学，天津 300193；3.中国中医科学院临床医学研究所，北京 100700） 【摘要】 美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会 （Alzheimer’s Association，AA）成立一个专家组对1984年版阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）痴呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日发表了新的诊断指南，简称为NIA-AA诊断标准。 新标准保留了1984年版很可能AD（probable AD）痴呆诊断的大体框架，吸收了过去27年临床应用经 验，其最大亮点是将AD视为一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）在内的连续的 疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆的诊断标准中，以便在研究中应用。AD痴呆的核心临床诊断 标准将会继续成为临床实践中AD诊断的基石，而生物标志证据将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特 异性。新标准具有良好的适应性，不仅可以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊 液测量的普通医务工作者所使用，也可以被参与研究或临床试验、可以进行以上检查的专科研究者所 使用。但囿于现阶段缺乏足够的生物标准化研究，此标准尚未能提出具有可操作性的生物标记物诊断 分界值。 【关键词】 阿尔茨海默病；轻度认知损害；痴呆；诊断标准；生物标志 【缩略语】 AD：阿尔茨海默病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；CSF：脑脊液； FDG：18氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；CIND：认知损害但无痴呆 前言 1983年夏，美国国家神经病及语言障碍和卒 中研究所（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke，NINCDS）- 阿尔茨海默病及相关疾病学会（Al z h e ime r 's Disease and Related Disorders Association，ADRD）召集 相关专家讨论确立阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的临床诊断标准。该专家组讨论了 当时病史、临床体检、神经心理学测评以及实验 室检查等方面的知识，于1984年7月发表了AD临 床诊断标准，后来被称为“NINCDS-ADRDA标 准”[1] 。大量临床病理学研究证明，该标准能可靠 地诊断“很可能”AD（probable AD），其敏感性 达81%，特异性达70%[2] ，被广泛用于临床试验和 临床研究中。然而，27年之后，有关AD临床表现以 及生物学的知识都大量增加，使NINCDS-ADRDA 标准渐显不足，例如：①将AD视为痴呆而不是一 个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment， MCI）在内的疾病连续过程；②缺乏区分其他类 型痴呆特征的知识；③没有包括磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射体层摄 影（PET）以及脑脊液检测等生物标志；④认为 记忆损害总能提示主要的认知缺损而忽视了几 种非遗忘类的临床表现如大脑后部皮质萎缩综合 征（posterior cortical atrophy，PCA）[3] 和原发性进 行性失语综合征（logopenic-primary progressive aphasia，LPPA）[4] ；⑤缺乏有关AD的遗传学信 息；⑥AD痴呆诊断的年龄分界线并没有实际的临 床意义；⑦“可能的”AD（possible AD）痴呆分 类具有极大的异质性，包括了一部分现在被诊断

92·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期为MCI的患者。有症状阶段，不仅强调了MCI与AD痴呆之间的紧为此，美国国家衰老研究所（NationalInstituteof密联系，而且更有助手AD的药物开发研究，因Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimers为如果仅在晚期痴呆患者中进行新药试验并无太Association，AA）于2009年召开了一系列的咨询大意义。新标准的另一个特点是将生物标志纳入会议，制定了一个修订AD临床诊断和研究诊断到AD痴呆的诊断标准中，并对如何使用生物标标准的流程，并组成了三个工作组，分别制定痴记物以增加MCI和AD临床诊断的可靠性进行了说明。首先，生物标记物与AD病理诊断标准的关呆阶段（dementiaphase）、痴呆前有症状阶段（symptomatic，pre-dementiaphase）和临床前无联非常重要。证据提示老年斑内的β淀粉样蛋白症状阶段（asymptomatic，preclinicalphase）的诊（Aβ）的形成与神经元纤维缠结内tau的沉积两断标准。三个工作组于2010年7月在美国夏威夷召者同时与神经元损伤相关。其次，AD任何生物标开的AD国际会议上公布了诊断标准草案，然后根记物的特异性都要在诊断框架中得到体现。证据据反馈意见对诊断标准草案做进一步修改，于表明，尽管Aβ沉积与tau/磷酸化tau（p-tau）的升2011年4月19日在Alzheimer&Dementia杂志在线发高都是AD的标志，但这些变化也可见于其他神经表了该标准的最终版本，同时还发表了说明性摘疾病，而Aβ的升高似乎要比tau的改变更加特异。根据所测量的生物学特性，可以把现在广为研究要、AD所致MCI的核心临床诊断标准和临床前AD的定义[5-7]。的AD生物标记物分为两大类：第一类，脑内Aβ新标准（或称为NIA-AA标准）与1984年发沉积相关的生物标记物，如脑脊液中Aβ42水平下布的旧标准的最大区别在于，旧标准主要将AD视降以及PET淀粉样影像阳性19-10]；第二类，下游神为痴呆，而新标准则将其视为一个包括MCI在内经元变性或受损相关的生物标记物，主要有以下的连续的疾病过程。这个AD的连续谱实际上是把三种：脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷AD分为三个阶段（图1），即痴呆阶段、呆前酸化的tau（p-tau）：顶叶皮质氟脱氧葡萄糖有症状阶段以及无症状临床前AD阶段。因此，新（18fluorodeoxyglucose，FDG）摄取下降；结构的诊断指南包括了AD的三个标准，即AD所致痴性MRI影像上表现出的内侧题叶、基底部、外侧呆（dementiaduetoAD）标准、AD所致轻度认叶以及内侧项叶不成比例的萎缩。尽管p-tau可知损害（MCIduetoAD）标准、以及一个为研究能在诊断AD方面比其他痴呆疾病更特异，但新诊目的定义的新分类-临床前AD（preclinicalAD）断标准同等对待t-tau和p-tau。值得注意的是：这标准。在新的AD诊断指南中，MCI概念不是被弱个AD的诊断标准仍然是一个临床诊断，需要通过化了，反而被明确定义为AD连续谱中的痴呆前医生询问知情者（惠者或家庭成员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的"。衰老临床前新标准叫中的AD痴呆的核心临床诊断标准将认知功能*****继续成为临床实践中AD诊断的基石，纳入生物标1轻度认知损害志证据的AD痴呆研究用诊断标准将会增加AD痴呆病理生理学诊断的特异性。新诊断标准不仅可痴呆以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也年一→可以用于研究或临床试验、以及被专科研究者所图1阿尔茨海默病的连续谱使用。因此，新标准考虑了临床与研究两方面的（资料来源：SperlingRA,etal.Alzheimers&Dementia,2011,7(3):280-292)适用性，具有良好的临床实用性

92 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 为MCI的患者。 为此， 美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer’s Association，AA）于2009年召开了一系列的咨询 会议，制定了一个修订AD临床诊断和研究诊断 标准的流程，并组成了三个工作组，分别制定痴 呆阶段（dementia phase）、痴呆前有症状阶段 （symptomatic，pre-dementia phase）和临床前无 症状阶段（asymptomatic，preclinical phase）的诊 断标准。三个工作组于2010年7月在美国夏威夷召 开的AD国际会议上公布了诊断标准草案，然后根 据反馈意见对诊断标准草案做了进一步修改，于 2011年4月19日在Alzheimer& Dementia杂志在线发 表了该标准的最终版本，同时还发表了说明性摘 要、AD所致MCI的核心临床诊断标准和临床前AD 的定义[5-7] 。 新标准（或称为NIA-AA标准）与1984年发 布的旧标准的最大区别在于，旧标准主要将AD视 为痴呆，而新标准则将其视为一个包括MCI在内 的连续的疾病过程。这个AD的连续谱实际上是把 AD分为三个阶段（图1），即痴呆阶段、痴呆前 有症状阶段以及无症状临床前AD阶段。因此，新 的诊断指南包括了AD的三个标准，即AD所致痴 呆（dementia due to AD）标准、AD所致轻度认 知损害（MCI due to AD）标准、以及一个为研究 目的定义的新分类-临床前AD（preclinical AD） 标准。在新的AD诊断指南中，MCI概念不是被弱 化了，反而被明确定义为AD连续谱中的痴呆前 有症状阶段，不仅强调了MCI与AD痴呆之间的紧 密联系，而且更有助于AD的药物开发研究，因 为如果仅在晚期痴呆患者中进行新药试验并无太 大意义。新标准的另一个特点是将生物标志纳入 到AD痴呆的诊断标准中，并对如何使用生物标 记物以增加MCI和AD临床诊断的可靠性进行了说 明。首先，生物标记物与AD病理诊断标准的关 联非常重要。证据提示老年斑内的β淀粉样蛋白 （Aβ）的形成与神经元纤维缠结内tau的沉积两 者同时与神经元损伤相关。其次，AD任何生物标 记物的特异性都要在诊断框架中得到体现。证据 表明，尽管Aβ沉积与tau/磷酸化tau（p-tau）的升 高都是AD的标志，但这些变化也可见于其他神经 疾病，而Aβ的升高似乎要比tau的改变更加特异。 根据所测量的生物学特性，可以把现在广为研究 的AD生物标记物分为两大类[8] ：第一类，脑内Aβ 沉积相关的生物标记物，如脑脊液中Aβ42水平下 降以及PET淀粉样影像阳性[9-10] ；第二类，下游神 经元变性或受损相关的生物标记物，主要有以下 三种：脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷 酸化的tau（p-tau）；颞顶叶皮质18 氟脱氧葡萄糖 （18fluorodeoxyglucose，FDG）摄取下降；结构 性MRI影像上表现出的内侧颞叶、基底部、外侧 颞叶以及内侧顶叶不成比例的萎缩。尽管p-tau可 能在诊断AD方面比其他痴呆疾病更特异，但新诊 断标准同等对待t-tau和p-tau。值得注意的是：这 个AD的诊断标准仍然是一个临床诊断，需要通过 医生询问知情者（患者或家庭成员）以及神经心 理测验来判断是否存在或正在发生痴呆，生物标 志对诊断AD有帮助但不是必需的[11] 。 新标准[11] 中的AD痴呆的核心临床诊断标准将 继续成为临床实践中AD诊断的基石，纳入生物标 志证据的AD痴呆研究用诊断标准将会增加AD痴 呆病理生理学诊断的特异性。新诊断标准不仅可 以被无法进行神经心理学测评和先进的影像学检 查以及脑脊液测量的普通医务工作者所使用，也 可以用于研究或临床试验、以及被专科研究者所 使用。因此，新标准考虑了临床与研究两方面的 适用性，具有良好的临床实用性。 衰老 轻度认知损害 痴呆 认知功能 年 临床前 图1 阿尔茨海默病的连续谱 （资料来源：Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292）

·指南导读·93《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期1临床前AD诊断标准模式例如：后扣带回、楔前叶、和（或）题顶叶大量证据表明AD的病理生理过程始于痴呆皮层的低代谢]：③在容量MRI上出现的特定解剖的临床诊断之前很多年甚至数十年[12]。这一漫长区域（外侧和内侧顶叶、后扣带回以及外侧题叶的临床前阶段为疾病修饰性治疗提供了绝好的机皮层）的皮层变薄/灰质丢失和（或）海马萎缩。会。临床前AD（preclinicalAD）是AD的最早阶阶段3：淀粉样蛋白阳性十神经元退化证据段，虽然此临床前阶段的划分仍然存在很大的争十轻微认知功能下降。具有淀粉样蛋白积聚、早议，但现阶段此指南仅限于研究之用，对临床实期神经变性的生物标记物证据，以及轻微认知功践没有帮助。能下降的个体属手临床前AD的最后阶段，已接近这些研究用标准基于从临床痴呆前开始的ADMCI临床诊断标准的界限。此类人群可能具有与特征性生物事件顺序假说，认为Aβ聚集或脑淀粉自身基线相比认知下降的证据（特别是如果认知样变性病是目前AD最早的可测定的阶段之一，且储备因素也已考虑在内），但他们在标准认知测发生在其他认知症状之前。生物标志“阳性”，评中的表现有可能仍然属于“正常”范围。特别是与AD病理生理过程的其他异常生物标志证该工作组多次强调这一框架无意作为诊断标据结合，对手临床上正常老年人来说，可能意味准用于临床。未来几年，这一新的标准将得到进一步验证间。着与疾病临床阶段（clinicalphasesoftheillness，AD-C）的结局过程和AD病理生理过程靶向治疗2AD所致MCI诊断标准（treatmentstotargetingAD-P）的反应性有关联。MCI术语使用大约始于2000年，很大程度上因此，新诊断指南将会促进疾病早期诊断的研是以梅奥诊所RonPeterson的工作为基础。MCI指究，有利于更好的识别和治疗AD。的是认知能力方面的轻度进行性损害或改变，通临床前AD诊断标准是一个使用生物标记物常是记忆力但不仅限于记忆力，且症状会随时间标准进行AD临床前阶段研究的普遍框架，即界定进行性加重。过去10年的研究发现，很多MCI惠研究AD痴呆发生危险人群的可操作性研究标准草者最终发生了AD型痴呆，尽管不是全部。工作组案，主要用于：①纵向自然病史研究，确定是否使用“AD所致MCI”这一术语来表述这种症状性Aβ标记物的出现（单独或者合并其他神经元变性的痴呆前期AD。这一程度的认知损害不是正常的标记物）能够预测临床正常老年人的认知下降：衰老，因而工作组没有使用与年龄相关的记忆损②可能具有疾病修饰作用的药物临床试验，研究害（ARMI）和与年龄相关的认知下降（ARCI）生物标记物的进展和（或）临床症状的出现间。这等名称。从这一角度来说，AD所致MCI可以被认一诊断指南将临床前AD分为以下三个阶段：为是诸多病因引起的非痴呆性认知损害（cognitive阶段1：无症状的脑淀粉样变性病。此类人群impairmentthatarenotdementia，CIND）的一个亚具有Aβ积聚的生物标记物证据[包括PET淀粉样蛋型，CIND也可因头部创伤、药物滥用或者代谢性白影像阳性增多和（或）脑脊液Aβ42降低但没有疾病所引3。检测到其他提示神经变性的脑内改变或者没有细“AD所致MCI”的概念是为了强调此诊断微的认知和（或）行为症状的证据。标准最终是用来识别那些有症状但还未达到痴呆价段2：淀粉样蛋白阳性+突触功能失调和程度且潜在的病理生理是AD的患者。与AD痴呆（或）早期神经变性的证据。此类人群具有淀相似，“AD所致MCI”在现阶段不能通过实验室粉样蛋白阳性的证据，同时有一个或多个“下检查进行诊断，还需要临床医生的判断。所以游”AD病理相关神经元损伤的标记物。当前得到MCI是一个通过临床、认知以及功能性诊断标准所界定的综合征[14-15]。与国际工作组Dubois等人提最大程度证实的神经元损伤标记物包括：①升高的脑脊液tau或p-tau；②FDG-PET上AD样的低代谢出的诊断标准6相似，这些诊断标准假定可以识

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 93 1 临床前AD诊断标准 大量证据表明AD的病理生理过程始于痴呆 的临床诊断之前很多年甚至数十年[12] 。这一漫长 的临床前阶段为疾病修饰性治疗提供了绝好的机 会。临床前AD（preclinical AD）是AD的最早阶 段，虽然此临床前阶段的划分仍然存在很大的争 议，但现阶段此指南仅限于研究之用，对临床实 践没有帮助。 这些研究用标准基于从临床痴呆前开始的AD 特征性生物事件顺序假说，认为Aβ聚集或脑淀粉 样变性病是目前AD最早的可测定的阶段之一，且 发生在其他认知症状之前。生物标志“阳性”， 特别是与AD病理生理过程的其他异常生物标志证 据结合，对于临床上正常老年人来说，可能意味 着与疾病临床阶段（clinical phases of the illness， AD-C）的结局过程和AD病理生理过程靶向治疗 （treatments to targeting AD-P）的反应性有关联。 因此，新诊断指南将会促进疾病早期诊断的研 究，有利于更好的识别和治疗AD。 临床前AD诊断标准是一个使用生物标记物 标准进行AD临床前阶段研究的普遍框架，即界定 研究AD痴呆发生危险人群的可操作性研究标准草 案，主要用于：①纵向自然病史研究，确定是否 Aβ标记物的出现（单独或者合并其他神经元变性 标记物）能够预测临床正常老年人的认知下降； ②可能具有疾病修饰作用的药物临床试验，研究 生物标记物的进展和（或）临床症状的出现[6] 。这 一诊断指南将临床前AD分为以下三个阶段： 阶段1：无症状的脑淀粉样变性病。此类人群 具有Aβ积聚的生物标记物证据[包括PET淀粉样蛋 白影像阳性增多和（或）脑脊液Aβ42降低]但没有 检测到其他提示神经变性的脑内改变或者没有细 微的认知和（或）行为症状的证据。 阶段2：淀粉样蛋白阳性＋突触功能失调和 （或）早期神经变性的证据。此类人群具有淀 粉样蛋白阳性的证据，同时有一个或多个“下 游”AD病理相关神经元损伤的标记物。当前得到 最大程度证实的神经元损伤标记物包括：①升高 的脑脊液tau或p-tau；②FDG-PET上AD样的低代谢 模式[例如：后扣带回、楔前叶、和（或）颞顶叶 皮层的低代谢]；③在容量MRI上出现的特定解剖 区域（外侧和内侧顶叶、后扣带回以及外侧颞叶 皮层）的皮层变薄/灰质丢失和（或）海马萎缩。 阶段3：淀粉样蛋白阳性＋神经元退化证据 ＋轻微认知功能下降。具有淀粉样蛋白积聚、早 期神经变性的生物标记物证据，以及轻微认知功 能下降的个体属于临床前AD的最后阶段，已接近 MCI临床诊断标准的界限。此类人群可能具有与 自身基线相比认知下降的证据（特别是如果认知 储备因素也已考虑在内），但他们在标准认知测 评中的表现有可能仍然属于“正常”范围。 该工作组多次强调这一框架无意作为诊断标 准用于临床。未来几年，这一新的标准将得到进 一步验证[6] 。 2 AD所致MCI诊断标准 MCI术语使用大约始于2000年，很大程度上 是以梅奥诊所Ron Peterson的工作为基础。MCI指 的是认知能力方面的轻度进行性损害或改变，通 常是记忆力但不仅限于记忆力，且症状会随时间 进行性加重。过去10年的研究发现，很多MCI患 者最终发生了AD型痴呆，尽管不是全部。工作组 使用“AD所致MCI”这一术语来表述这种症状性 的痴呆前期AD。这一程度的认知损害不是正常的 衰老，因而工作组没有使用与年龄相关的记忆损 害（ARMI）和与年龄相关的认知下降（ARCI） 等名称。从这一角度来说，AD所致MCI可以被认 为是诸多病因引起的非痴呆性认知损害（cognitive impairment that are not dementia，CIND）的一个亚 型，CIND也可因头部创伤、药物滥用或者代谢性 疾病所引[13] 。 “AD所致MCI”的概念是为了强调此诊断 标准最终是用来识别那些有症状但还未达到痴呆 程度且潜在的病理生理是AD的患者。与AD痴呆 相似，“AD所致MCI”在现阶段不能通过实验室 检查进行诊断，还需要临床医生的判断。所以， MCI是一个通过临床、认知以及功能性诊断标准 所界定的综合征[14-15] 。与国际工作组Dubois等人提 出的诊断标准[16] 相似，这些诊断标准假定可以识

94·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期别那些有AD病理生理过程的患者，并且AD病理生理存在认知下降的客观证据以及认知下降的程度都过程很可能是其进行性认知功能障碍的元凶17-19]。很重要。而认知测试是客观评价惠者认知损害程MCI工作组提供了两套标准：“核心临床度的最佳方法。MCI患者认知测试分数通常要比标准”适用于无法进行先进的影像学检查以及脑相同年龄和受教育程度正常人的常模平均低1～1.5个标准差。需要强调的是，这些范围只是指导原有液检测的医务工作者：②研究用诊断标准，结则，而不是分界值（cutoffscores）[7]。合了基于影像学、脑脊液检测的生物标记物的应总之，认知功能下降可以通过询问患者病史用，适用于临床研究环境，包括临床试验。对手后者还有大量的工作要做，一是对采纳生物标记而获得，最好有知情者的确认：或临床医生的观物的诊断标准进行验证，三是解决在社区环境应察所得出。理想的情况是进行连续多次测评，但用这些生物标记物面临的标准化分析问题7。在仅有单一测评的情况下，这种信息可以从病史2.1AD所致MCI的核心临床诊断标准中推测。通过测评发现患者的认知功能不在（年（1）对认知改变的担忧：这种对认知变化特龄、教育背景匹配的）正常范围内但还没有达到别是与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能痴呆的水平。这种损害可以涉及一个或多个认知来源于惠者自己已，也可能是知情者或有经验的医功能区域。临床医生需要判定记忆功能是否有显生。而过去的标准是患者主诉并需有知情者证实。著损害，或以其他认知功能损害为主（如空间或（2）一个或多个认知区域的损害：表现出与语言功能损害）。记忆功能的损害常见于逐渐向患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退，AD痴呆进展的MCI患者。对于处理复杂任务的如果有重复检查的结果，应该能显示出认知功能MCI惠者通常仪有轻度的损害，而基本的日常生随时间而下降的特点。这种变化可以发生在多个活功能却正常，而且并没有达到痴呆的诊断标认知功能区域，具体包括记忆、执行功能、注准。需要注意的是，该标准对MCI的概括与之前Petersen等人的描述几乎是一致的[14-15,20]。意力、语言以及视空间功能。其中情景记忆损害2.2AD所致MCI研究用诊断标准通过生物标记（如学习和保持新信息的能力）常见手那些逐渐向AD型痴呆进展的MCI患者。物的使用，研究用诊断标准解决了以下两个基本（3）保持日常生活的独立性：MCI人群通常问题：①确立MCI的病因证据；②确定MCI患者认会在完成复杂任务时有些小的问题，而这些任务知和功能衰退向更严重的MCI或痴呆发展的可能是他们先前经常做的，如付款、做饭或买东西。性，以及这种进展在一段时间内发生的可能性。与过去完成这些活动相比，他们可能需要更长的根据生物标记物的特性和可能出现的结果，时间、效率低下，且错误较多。然而，他们通常将其分为以下几种形式能够在很少的帮助下保持自己在日常生活上的独（1）高度提示AD所致MCI可能的生物标记立性。应用这一标准是具有挑战性的，因为这需物，即：一个Aβ类标记物阳性和一个神经元损伤要知道患者在当前生命阶段的功能水平。类标记物阳性。现有证据表明这种情况下MCI是（4）没有呆：病情较轻，不存在严重影响源手AD病理生理过程的可能性最高。而且有这种社会或职业能力的证据。需要强调的是，MCI的生物标记物表达谱的MCI患者更可能在一个相对诊断需要有患者自身变化的证据。如果患者仅做短的时间内发展为AD痴呆。了一次评价，那么就需要从病史和（或）认知功（2）中度提示AD所致MCI可能的生物标记能损害超出了惠者预期水平的证据中推断这种变物，即：一个A类标记物阳性，而神经元损伤类化。当然，连续的多次评价是最佳的，但在特定标记物没有或无法进行检测，或者一个神经元损伤类标记物阳性，而Aβ类标记物没有或无法进行情况下可能并不可行。关于MCI的认知特点，新标准认为确定是否检测。属于这两类之一的患者表现出AD病理过程

94 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 别那些有AD病理生理过程的患者，并且AD病理生理 过程很可能是其进行性认知功能障碍的元凶[17-19] 。 MCI工作组提供了两套标准：①“核心临床 标准”适用于无法进行先进的影像学检查以及脑 脊液检测的医务工作者；②研究用诊断标准，结 合了基于影像学、脑脊液检测的生物标记物的应 用，适用于临床研究环境，包括临床试验。对于 后者还有大量的工作要做，一是对采纳生物标记 物的诊断标准进行验证，二是解决在社区环境应 用这些生物标记物面临的标准化分析问题[7] 。 2.1 AD所致MCI的核心临床诊断标准 （1）对认知改变的担忧：这种对认知变化特 别是与本人先前水平比较所发现变化的担忧可能 来源于患者自己，也可能是知情者或有经验的医 生。而过去的标准是患者主诉并需有知情者证实。 （2）一个或多个认知区域的损害：表现出与 患者的年龄及教育水平不相符的认知功能减退， 如果有重复检查的结果，应该能显示出认知功能 随时间而下降的特点。这种变化可以发生在多个 认知功能区域，具体包括记忆、执行功能、注 意力、语言以及视空间功能。其中情景记忆损害 （如学习和保持新信息的能力）常见于那些逐渐 向AD型痴呆进展的MCI患者。 （3）保持日常生活的独立性：MCI人群通常 会在完成复杂任务时有些小的问题，而这些任务 是他们先前经常做的，如付款、做饭或买东西。 与过去完成这些活动相比，他们可能需要更长的 时间、效率低下，且错误较多。然而，他们通常 能够在很少的帮助下保持自己在日常生活上的独 立性。应用这一标准是具有挑战性的，因为这需 要知道患者在当前生命阶段的功能水平。 （4）没有痴呆：病情较轻，不存在严重影响 社会或职业能力的证据。需要强调的是，MCI的 诊断需要有患者自身变化的证据。如果患者仅做 了一次评价，那么就需要从病史和（或）认知功 能损害超出了患者预期水平的证据中推断这种变 化。当然，连续的多次评价是最佳的，但在特定 情况下可能并不可行。 关于MCI的认知特点，新标准认为确定是否 存在认知下降的客观证据以及认知下降的程度都 很重要。而认知测试是客观评价患者认知损害程 度的最佳方法。MCI患者认知测试分数通常要比 相同年龄和受教育程度正常人的常模平均低1～1.5 个标准差。需要强调的是，这些范围只是指导原 则，而不是分界值（cutoff scores）[7] 。 总之，认知功能下降可以通过询问患者病史 而获得，最好有知情者的确认；或临床医生的观 察所得出。理想的情况是进行连续多次测评，但 在仅有单一测评的情况下，这种信息可以从病史 中推测。通过测评发现患者的认知功能不在（年 龄、教育背景匹配的）正常范围内但还没有达到 痴呆的水平。这种损害可以涉及一个或多个认知 功能区域。临床医生需要判定记忆功能是否有显 著损害，或以其他认知功能损害为主（如空间或 语言功能损害）。记忆功能的损害常见于逐渐向 AD痴呆进展的MCI患者。对于处理复杂任务的 MCI患者通常仅有轻度的损害，而基本的日常生 活功能却正常，而且并没有达到痴呆的诊断标 准。需要注意的是，该标准对MCI的概括与之前 Petersen等人的描述几乎是一致的[14-15,20] 。 2.2 AD所致MCI研究用诊断标准 通过生物标记 物的使用，研究用诊断标准解决了以下两个基本 问题：①确立MCI的病因证据；②确定MCI患者认 知和功能衰退向更严重的MCI或痴呆发展的可能 性，以及这种进展在一段时间内发生的可能性。 根据生物标记物的特性和可能出现的结果， 将其分为以下几种形式： （1）高度提示AD所致MCI可能的生物标记 物，即：一个Aβ类标记物阳性和一个神经元损伤 类标记物阳性。现有证据表明这种情况下MCI是 源于AD病理生理过程的可能性最高。而且有这种 生物标记物表达谱的MCI患者更可能在一个相对 短的时间内发展为AD痴呆。 （2）中度提示AD所致MCI可能的生物标记 物，即：一个Aβ类标记物阳性，而神经元损伤类 标记物没有或无法进行检测，或者一个神经元损 伤类标记物阳性，而Aβ类标记物没有或无法进行 检测。属于这两类之一的患者表现出AD病理过程

·指南导读·95《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期的主要特征，但没有A沉积及其导致的神经元损诊断可以在没有进行生物标记物检测的情况下使伤这两种AD特征并存的证据。这类惠者比两类生用，也可以在进行过生物标记物检测，但是所有信物标记物都阳性的患者具有潜在AD病因的可能性息综合起来被认为是结果不明确的情况下使用。要低。注意：这类患者不包括两类标记物检测结（2）中等可能的AD所致MCI。如果患者符合果矛盾者。这类患者属于某一类生物标记物因技MCI的核心临床诊断标准，并且具有一个反映AB术、花费或其他原因而未进行检测的情况。沉积的阳性生物标记物、反映神经元损伤的生物（3）生物标记物信息不明确的情况，即：结标记物未测，或有一个反映神经元损伤的阳性生果模棱两可（既不是明确的阳性也不是明确的阴物标记物、而反映Aβ沉积的生物标记物未测。那性）或者生物标记物检测结果相互矛盾。这一类么患者最终结局是AD痴呆的可能性增加。也包括了没有做生物标记物检测的患者。（3）高度可能的AD所致MCI。如果患者符合（4）提示MCI不可能归因手于AD的生物标记MCI的核心临床诊断标准，并且具有AB类和神经物，即：A类生物标记物和神经元损害类标记物元损伤类两类阳性生物标记物，则该类患者符合都是阴性。明确的Aβ沉积或神经元损害证据不存此类诊断，并将会在一段时间内向AD进展。在的情况强烈提示MCI不是归因于AD。在这种情（4）不可能的AD所致MCI。A类和神经元况下，需要考虑寻找反映其他病理过程的生物标损伤类生物标记物都是阴性的惠者被认为具有潜记物，但这些生物标记物并未像那些AD标记物一在AD病理生理的可能性最低。尽管这类患者仍有样得到确定，主要包括：①显著的额叶或额题叶可能是AD，但还需要寻找MCI综合征的其他病因低代谢、低灌注或萎缩常提示额题叶痴呆：②在（以上描述归纳为表1）。SPECT影像上发现的多巴胺转运蛋白减少常见于3AD所致痴呆诊断标准路易体痴呆；③在某些快速进展的痴呆患者（从AD所致痴呆的诊断标准仍然是一个临床诊断，主要通过医生询问知情者（患者或家庭成正常进展到中重度痴呆的时间小手6个月）中发现员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发周期性脑电图改变、MRI弥散加权影像改变，或者脑脊液tau蛋白极高，常提示病毒病：在结生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的。构性脑影像上表现出严重的脑血管病，没有任何研究中使用生物标志可以增加诊断的确定AD特征性的生物标记物阳性，提示血管性认知损性。需要注意的是：害。在以上所有情况中，其认知衰退的危险性与（1）首诊医生通常是老年病学家、全科医生最可能的潜在病理基础和可能获得的治疗相关。（GP）或内科医生，由他们做出临床鉴别，而并根据以上生物标记物检测结果的表现形式和非一定要求首诊医生是神经病学家或是精神病学家。确定性水平的不同，将AD所致MCI的诊断分为以（2）新标准具有相当的灵活性，考虑了初级下四个等级：保健医生可能没有影像学、脑脊液检查、神经心理学检查及其他临床研究机构特有的检查的情况。（1）符合核心临床诊断标准的MCI。这一表1纳入生物标记物的MCI诊断标准诊断类别AD病因生物标记物的可能等级Aβ（PET或脑脊液）神经元损伤（Tau、FDG、SMRI）符合核心临床诊断标准MCI不明确矛后/不确定/未检测矛后/不确定/未检测阳性未检测中等中等可能的AD所致MCI未检测阳性最高度可能的AD所致MCI阳性阳性最低相性阴性不可能的AD所致MCI译自[1]AD：阿尔茨海跌病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；FDG：1氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；MCI：轻度认知损害

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 95 的主要特征，但没有Aβ沉积及其导致的神经元损 伤这两种AD特征并存的证据。这类患者比两类生 物标记物都阳性的患者具有潜在AD病因的可能性 要低。注意：这类患者不包括两类标记物检测结 果矛盾者。这类患者属于某一类生物标记物因技 术、花费或其他原因而未进行检测的情况。 （3）生物标记物信息不明确的情况，即：结 果模棱两可（既不是明确的阳性也不是明确的阴 性）或者生物标记物检测结果相互矛盾。这一类 也包括了没有做生物标记物检测的患者。 （4）提示MCI不可能归因于AD的生物标记 物，即：Aβ类生物标记物和神经元损害类标记物 都是阴性。明确的Aβ沉积或神经元损害证据不存 在的情况强烈提示MCI不是归因于AD。在这种情 况下，需要考虑寻找反映其他病理过程的生物标 记物，但这些生物标记物并未像那些AD标记物一 样得到确定，主要包括：①显著的额叶或额颞叶 低代谢、低灌注或萎缩常提示额颞叶痴呆；②在 SPECT影像上发现的多巴胺转运蛋白减少常见于 路易体痴呆；③在某些快速进展的痴呆患者（从 正常进展到中重度痴呆的时间小于6个月）中发现 周期性脑电图改变、MRI弥散加权影像改变，或 者脑脊液tau蛋白极高，常提示朊病毒病；④在结 构性脑影像上表现出严重的脑血管病，没有任何 AD特征性的生物标记物阳性，提示血管性认知损 害。在以上所有情况中，其认知衰退的危险性与 最可能的潜在病理基础和可能获得的治疗相关。 根据以上生物标记物检测结果的表现形式和 确定性水平的不同，将AD所致MCI的诊断分为以 下四个等级： （1）符合核心临床诊断标准的MCI。这一 诊断可以在没有进行生物标记物检测的情况下使 用，也可以在进行过生物标记物检测，但是所有信 息综合起来被认为是结果不明确的情况下使用。 （2）中等可能的AD所致MCI。如果患者符合 MCI的核心临床诊断标准，并且具有一个反映Aβ 沉积的阳性生物标记物、反映神经元损伤的生物 标记物未测，或有一个反映神经元损伤的阳性生 物标记物、而反映Aβ沉积的生物标记物未测。那 么患者最终结局是AD痴呆的可能性增加。 （3）高度可能的AD所致MCI。如果患者符合 MCI的核心临床诊断标准，并且具有Aβ类和神经 元损伤类两类阳性生物标记物，则该类患者符合 此类诊断，并将会在一段时间内向AD进展。 （4）不可能的AD所致MCI。Aβ类和神经元 损伤类生物标记物都是阴性的患者被认为具有潜 在AD病理生理的可能性最低。尽管这类患者仍有 可能是AD，但还需要寻找MCI综合征的其他病因 （以上描述归纳为表1）。 3 AD所致痴呆诊断标准 AD所致痴呆的诊断标准仍然是一个临床诊 断，主要通过医生询问知情者（患者或家庭成 员）以及神经心理测验来判断是否存在或正在发 生痴呆，生物标志对诊断AD有帮助但不是必需的[11] 。 研究中使用生物标志可以增加诊断的确定 性。需要注意的是： （1）首诊医生通常是老年病学家、全科医生 （GP）或内科医生，由他们做出临床鉴别，而并 非一定要求首诊医生是神经病学家或是精神病学家。 （2）新标准具有相当的灵活性，考虑了初级 保健医生可能没有影像学、脑脊液检查、神经心理 学检查及其他临床研究机构特有的检查的情况。 表1 纳入生物标记物的MCI诊断标准 诊断类别 AD病因生物标记物的可能等级 Aβ（PET或脑脊液） 神经元损伤（Tau、FDG、sMRI） 符合核心临床诊断标准MCI 不明确 矛盾/不确定/未检测 矛盾/不确定/未检测 中等可能的AD所致MCI 中等 阳性 未检测 未检测 阳性 高度可能的AD所致MCI 最高 阳性 阳性 不可能的AD所致MCI 最低 阴性 阴性 译自[7] AD：阿尔茨海默病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；FDG：18氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振；MCI：轻度认知损害

96·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期（3）新标准保留1984年版诊断标准中很可困难；语言功能受损（说、读、写），症状包能AD（probableAD）的框架，但是基于过去27年括：说话时找词困难、犹豫，说话、拼写和书写的经验对临床诊断标准的内容进行了修改。同样错误：③人格或行为举止改变，症状包括：非特异性的情绪波动，如激越、动机受损、主动性丧保留了可能AD（possibleAD）的术语，但进行了重新定义，且更加具体。失、淡漠、失去动力、社交退缩、对先前所从事（4）至少研究机构应该将生物标志证据整合活动的兴趣降低、悟性丧失，强迫或强迫行为、出现社会所不容许的行为。到很可能或可能AD的诊断流程中。AD临床诊断标准依然是临床实践中进行诊断的基石，但是生此诊断可由经验丰富的临床医生根据惠者的物标志可以增加AD诊断的病理生理学特异性，尽个人情况以及从患者和了解情况的知情者处得到的日常生活事件的描述做出[7]。管很多AD的生物标志实际上并没有得到确认。（5）同样的还有疾病连续谱概念和AD与其工作组建议使用以下术语进行AD痴呆患者的他类型呆或混合性痴某的鉴别。以下将着重介分类：①很可能AD（probableAD）：②可能AD绍AD痴呆的诊断标准。首先介绍痴呆的诊断标（possibleAD）；③有AD病理生理过程证据的很准，然后是AD痴呆的诊断标准。可能或可能AD痴呆。其中前两者适用于所有临床3.1所有原因痴呆的核心临床诊断标准由于痴环境，而最后一项适于研究用途。呆临床综合征可由多种原因导致，所以，新标准3.2很可能AD痴呆的核心临床诊断标准首先列举了所有病因痴呆的核心临床诊断标准。3.2.1符合上述痴呆诊断标准，并且具有以下特当具备以下认知或行为（神经-精神）症状时可以点者，可以诊断为很可能AD痴呆：诊断为痴呆：（1）隐匿起病。症状缓慢进展，长达数月乃至数年，并非发生于数小时或数天之内；（1）日常工作及一般活动能力受损，而且：（2）生活功能和执行能力较先前水平降低（2）报告或观察到明确的认知功能恶化史，而且：并且；（3）无法用谱妄或其他严重的精神疾病来解（3）在询问病史和体检中发现的早期和最显释；著的认知损害属于以下分类：①遗忘表现：此类（4）认知损害可由以下方式发现或诊断：症状为AD最常见症状，即学习和回忆新近习得知①病史采集（来自患者本人和知情人）：②客观识的功能受损，以及至少一项上述其他认知功能的认知评价（床旁精神状态检查或神经心理学测缺损的证据：②非遗忘表现：1）语言障碍：最突试，神经心理学测试应该在常规病史采集以及床出的缺损是找词困难，同时还应存在其他认知功旁精神状态检查不能提供确信的诊断时进行）：能缺损：2）视空间障碍：最突出的缺损是空间认（5）认知或行为受损至少包括以下功能中知受损，包括：物体失认、面容识别损害、动作的两项：①学习及记忆新信息的功能受损，症状失认、失读，同时还表现其他认知区域的缺损：包括：重复的发问或话语、乱放个人物品、忘记3）执行功能障碍：最突出的缺损是推理、判断以重要事件或约会、在熟悉的路径中迷路；②推理及解决问题的能力受损，同时还表现其他认知区域的缺损。及处理复杂任务的能力受损、判断力受损，症状包括：对危险缺乏理解、不能胜任财务管理、决（4）出现以下证据则不能诊断为很可能的断力差、不能计划复杂的或一连串的活动；③视AD痴呆：①伴发严重的脑血管病，定义为卒中病空间能力受损，症状包括：无法识别面孔或常见史与认知缺损的发生或恶化有短暂的关联：或出物品、或者尽管视力良好却不能发现正前方的物现多发或严重梗死或重度白质高信号负荷（white品、不能使用简单的工具或衣物与驱体关系定向matterhyperintensityburden）；或②具有路易体痴

96 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 （3）新标准保留了1984年版诊断标准中很可 能AD（probable AD）的框架，但是基于过去27年 的经验对临床诊断标准的内容进行了修改。同样 保留了可能AD（possible AD）的术语，但进行了 重新定义，且更加具体。 （4）至少研究机构应该将生物标志证据整合 到很可能或可能AD的诊断流程中。AD临床诊断 标准依然是临床实践中进行诊断的基石，但是生 物标志可以增加AD诊断的病理生理学特异性，尽 管很多AD的生物标志实际上并没有得到确认。 （5）同样的还有疾病连续谱概念和AD与其 他类型痴呆或混合性痴呆的鉴别。以下将着重介 绍AD痴呆的诊断标准。首先介绍痴呆的诊断标 准，然后是AD痴呆的诊断标准。 3.1 所有原因痴呆的核心临床诊断标准 由于痴 呆临床综合征可由多种原因导致，所以，新标准 首先列举了所有病因痴呆的核心临床诊断标准。 当具备以下认知或行为（神经-精神）症状时可以 诊断为痴呆： （1）日常工作及一般活动能力受损，而且； （2）生活功能和执行能力较先前水平降低， 而且； （3）无法用谵妄或其他严重的精神疾病来解 释； （4）认知损害可由以下方式发现或诊断： ①病史采集（来自患者本人和知情人）；②客观 的认知评价（床旁精神状态检查或神经心理学测 试，神经心理学测试应该在常规病史采集以及床 旁精神状态检查不能提供确信的诊断时进行）； （5）认知或行为受损至少包括以下功能中 的两项：①学习及记忆新信息的功能受损，症状 包括：重复的发问或话语、乱放个人物品、忘记 重要事件或约会、在熟悉的路径中迷路；②推理 及处理复杂任务的能力受损、判断力受损，症状 包括：对危险缺乏理解、不能胜任财务管理、决 断力差、不能计划复杂的或一连串的活动；③视 空间能力受损，症状包括：无法识别面孔或常见 物品、或者尽管视力良好却不能发现正前方的物 品、不能使用简单的工具或衣物与躯体关系定向 困难；④语言功能受损（说、读、写），症状包 括：说话时找词困难、犹豫，说话、拼写和书写 错误；⑤人格或行为举止改变，症状包括：非特 异性的情绪波动，如激越、动机受损、主动性丧 失、淡漠、失去动力、社交退缩、对先前所从事 活动的兴趣降低、悟性丧失，强迫或强迫行为、 出现社会所不容许的行为。 此诊断可由经验丰富的临床医生根据患者的 个人情况以及从患者和了解情况的知情者处得到 的日常生活事件的描述做出[7] 。 工作组建议使用以下术语进行AD痴呆患者的 分类：①很可能AD（probable AD）；②可能AD （possible AD）；③有AD病理生理过程证据的很 可能或可能AD痴呆。其中前两者适用于所有临床 环境，而最后一项适于研究用途。 3.2 很可能AD痴呆的核心临床诊断标准 3.2.1 符合上述痴呆诊断标准，并且具有以下特 点者，可以诊断为很可能AD痴呆： （1）隐匿起病。症状缓慢进展，长达数月乃 至数年，并非发生于数小时或数天之内； （2）报告或观察到明确的认知功能恶化史， 并且； （3）在询问病史和体检中发现的早期和最显 著的认知损害属于以下分类：①遗忘表现：此类 症状为AD最常见症状，即学习和回忆新近习得知 识的功能受损，以及至少一项上述其他认知功能 缺损的证据；②非遗忘表现：1）语言障碍：最突 出的缺损是找词困难，同时还应存在其他认知功 能缺损；2）视空间障碍：最突出的缺损是空间认 知受损，包括：物体失认、面容识别损害、动作 失认、失读，同时还表现其他认知区域的缺损； 3）执行功能障碍：最突出的缺损是推理、判断以 及解决问题的能力受损，同时还表现其他认知区 域的缺损。 （4）出现以下证据则不能诊断为很可能的 AD痴呆：①伴发严重的脑血管病，定义为卒中病 史与认知缺损的发生或恶化有短暂的关联；或出 现多发或严重梗死或重度白质高信号负荷（white matter hyperintensity burden）；或②具有路易体痴

·指南导读·97《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期呆而非呆本身的核心特征：或③具有行为变异重度白质高信号负荷（whitematterhyperintensity的额题叶呆的显者特征：或④具有原发性进行burden）；或②具有路易体痴呆而非痴呆本身的特性语义型失语或原发性进行性非流利性/语法错乱点：或③有其他活动性神经疾病并发症，或非神经性并发症，或药物使用产生严重认知影响的证型失语显著特征：或5有其他活动性神经疾病并据。发症，或非神经性并发症，或药物使用产生严重认知影响的证据。注意：符合1984年NINCDS-ADRDA[1]中可疑注意：所有符合1984年NINCDS-ADRDA中很AD诊断标准的惠者可能不符合本文可能AD痴呆可能AD诊断标准的患者也符合本文很可能AD痴的现行诊断标准，需要进行重新诊断呆的现行诊断标准。4纳入生物标记物或得到病理学验证的AD痴呆诊3.2.2增加AD痴呆诊断确定性的因素断标准4.1很可能AD痴呆并有AD病理生理学证据纳入（1）很可能AD痴呆惠者并有功能下降的记录：符合很可能AD呆核心临床诊断标准的惠AD病理生理学进程相关生物标记物的原因已经者，如果还有认知功能下降的记录，能够提示疾在前文简单总结过，详见[]。符合很可能AD痴呆核心临床并具有生物标记物证据的患者，可以更病是活动性、进展性的病理过程，从而增加很可能AD痴呆诊断的确定性。可能AD痴呆并有功能加确定该临床痴呆综合征的基础是AD病理生理学下降记录定义为以下情况：基于知情者所提供信过程。然而，工作组并不推荐将AD生物标记物的息和认知测试（包括正式的神经心理学评价或标检测作为现阶段常规的诊断方法。主要是由于以准的精神状态测试）的连续评价所发现的进行性认下儿点原因：1核心临床诊断标准具有良好的诊知功能下降，可以增加可能AD痴呆诊断的确定性。断准确度，适用手大多数惠者：②还需要进行更（2）很可能AD痴呆患者并有AD致病基因突多的研究，以便确保使用生物标记物的诊断标准变携带的证据：符合很可能AD痴呆核心临床诊断的设计是合理的：③不同地方生物标记物检测的标准的患者，如果发现其携带AD致病性基因突变标准化有限：④社区医疗环境中进行生物标记物（如APP、PSEN1或PSEN2），可以增加痴呆是检测的机会有限。现阶段使用生物标记物增加ADAD病理所导致的确定性。需要注意的是：载脂蛋病理生理学进程确定性可能在以下三种情况下有白E基因4（ApoE4）等位基因的携带者并不具有用：调查性研究、临床试验以及在临床医生可得到充分的特异性[2，不在此列。的并认为合适的情况下作为选择性临床工具使用。3.3可能AD痴呆的核心临床诊断标准符合前文根据生物标记物的检测结果将其分为以下三所述的痴呆诊断标准，并且具有以下特点者，可类：明确的阳性、明确的阴性以及不确定，并预以诊断为可能AD痴呆：测AD病理生理学过程相关生物标记物的使用可以（1）非典型病程：非典型病程的患者符合列举为以下情况（表2）。核心临床诊断标准关于AD痴呆认知功能缺损的特4.2可能AD痴呆并有AD病理生理学证据此类患点，但认知缺损是突然发作的，或者病史详情表者符合非AD呆的临床诊断标准，但是具有AD现不充分以及客观认知功能的进行性下降的特征病理生理学过程相关的生物标记物或者符合AD的不明显。或；神经病理学诊断标准的证据。如：符合路易体痴（2）混合性病因痴呆的表现：具有混合性呆或额题叶痴呆某一亚型临床诊断标准，但具有病因痴呆表现的患者符合所有AD痴呆的核心临AD生物标记物检测阳性或户检发现符合AD病理性诊断标准的患者。在生物标记物表格中，工作床诊断标准，但具有以下特点：①伴随脑血管疾病，界定为卒中史与认知障碍的发作或恶化有短组提示两类生物标记物必须都是阳性、临床表现暂的关联性：或者，出现多发或严重的梗死或为非典型AD痴呆的患者才符合可能AD的诊断标

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 97 呆而非痴呆本身的核心特征；或③具有行为变异 的额颞叶痴呆的显著特征；或④具有原发性进行 性语义型失语或原发性进行性非流利性/语法错乱 型失语显著特征；或⑤有其他活动性神经疾病并 发症，或非神经性并发症，或药物使用产生严重 认知影响的证据。 注意：所有符合1984年NINCDS–ADRDA中很 可能AD诊断标准[1] 的患者也符合本文很可能AD痴 呆的现行诊断标准。 3.2.2 增加AD痴呆诊断确定性的因素 （1）很可能AD痴呆患者并有功能下降的记 录：符合很可能AD痴呆核心临床诊断标准的患 者，如果还有认知功能下降的记录，能够提示疾 病是活动性、进展性的病理过程，从而增加很可 能AD痴呆诊断的确定性。可能AD痴呆并有功能 下降记录定义为以下情况：基于知情者所提供信 息和认知测试（包括正式的神经心理学评价或标 准的精神状态测试）的连续评价所发现的进行性认 知功能下降，可以增加可能AD痴呆诊断的确定性。 （2）很可能AD痴呆患者并有AD致病基因突 变携带的证据：符合很可能AD痴呆核心临床诊断 标准的患者，如果发现其携带AD致病性基因突变 （如APP、PSEN1或PSEN2），可以增加痴呆是 AD病理所导致的确定性。需要注意的是：载脂蛋 白E基因4（Apo E4）等位基因的携带者并不具有 充分的特异性[21] ，不在此列。 3.3 可能AD痴呆的核心临床诊断标准 符合前文 所述的痴呆诊断标准，并且具有以下特点者，可 以诊断为可能AD痴呆： （1）非典型病程：非典型病程的患者符合 核心临床诊断标准关于AD痴呆认知功能缺损的特 点，但认知缺损是突然发作的，或者病史详情表 现不充分以及客观认知功能的进行性下降的特征 不明显。或； （2）混合性病因痴呆的表现：具有混合性 病因痴呆表现的患者符合所有AD痴呆的核心临 床诊断标准，但具有以下特点：①伴随脑血管疾 病，界定为卒中史与认知障碍的发作或恶化有短 暂的关联性；或者，出现多发或严重的梗死或 重度白质高信号负荷（white matter hyperintensity burden）；或②具有路易体痴呆而非痴呆本身的特 点；或③有其他活动性神经疾病并发症，或非神 经性并发症，或药物使用产生严重认知影响的证 据。 注意：符合1984年NINCDS-ADRDA[1]中可疑 AD诊断标准的患者可能不符合本文可能AD痴呆 的现行诊断标准，需要进行重新诊断。 4 纳入生物标记物或得到病理学验证的AD痴呆诊 断标准 4.1 很可能AD痴呆并有AD病理生理学证据 纳入 AD病理生理学进程相关生物标记物的原因已经 在前文简单总结过，详见[5] 。符合很可能AD痴呆 核心临床并具有生物标记物证据的患者，可以更 加确定该临床痴呆综合征的基础是AD病理生理学 过程。然而，工作组并不推荐将AD生物标记物的 检测作为现阶段常规的诊断方法。主要是由于以 下几点原因：①核心临床诊断标准具有良好的诊 断准确度，适用于大多数患者；②还需要进行更 多的研究，以便确保使用生物标记物的诊断标准 的设计是合理的；③不同地方生物标记物检测的 标准化有限；④社区医疗环境中进行生物标记物 检测的机会有限。现阶段使用生物标记物增加AD 病理生理学进程确定性可能在以下三种情况下有 用：调查性研究、临床试验以及在临床医生可得到 的并认为合适的情况下作为选择性临床工具使用。 根据生物标记物的检测结果将其分为以下三 类：明确的阳性、明确的阴性以及不确定，并预 测AD病理生理学过程相关生物标记物的使用可以 列举为以下情况（表2）。 4.2 可能AD痴呆并有AD病理生理学证据 此类患 者符合非AD痴呆的临床诊断标准，但是具有AD 病理生理学过程相关的生物标记物或者符合AD的 神经病理学诊断标准的证据。如：符合路易体痴 呆或额颞叶痴呆某一亚型临床诊断标准，但具有 AD生物标记物检测阳性或尸检发现符合AD病理 性诊断标准的患者。在生物标记物表格中，工作 组提示两类生物标记物必须都是阳性、临床表现 为非典型AD痴呆的患者才符合可能AD的诊断标

98·指南导读《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期准。这是一种保守的方法，将随着结合多种不同定的AD、很可能的AD或可能的AD。在2007年生物标记物研究远期结局的发现而进行修改。另Dubois等的AD诊断研究标准提出了痴呆之前的AD外，可能AD痴呆合并AD病理生理学过程证据并不能阶段即AD前驱期，并开始强调AD诊断的客观依排除第二种病理生理学状态存在的可能性。据[6]，其修订版在2010年发表23]。而现在新标准4.3得到病理生理学证明的AD痴呆如果患者符又向前迈出了一步，即在AD连续谱上进行诊断。合前文列举的AD痴呆的临床和认知诊断标准，并此次AD诊断标准修订，工作组将新的AD诊且符合广泛承认的AD神经病理诊断标准[22]，则可断标准呈现于三篇文章中[6-7,1。但三个工作组所以诊断为得到病理生理学证明的AD痴呆。制定的诊断标准在当前与临床实践的用途还有所4.4不太可能是AD的痴呆不同。AD痴呆和MCI核心临床诊断标准完全可以（1）不符合AD痴呆的临床诊断标准。用于临床环境中的诊断，而临床前AD标准却仅适（2）具备以下任何一项：①尽管符合很可能用于研究环境，现在还没有任何临床用途。由于或可能AD痴呆的临床诊断标准，但有足够证据得AD是一个连续的疾病过程，所以有时很难明确的到以下替代诊断，如HIV痴呆、享廷顿痴呆或者其界定某个独立的阶段。临床前AD的证据几乎完他罕见的与AD重叠的痴呆。②尽管符合可能AD全依赖AD生物标记物：临床症状表现的最早期也痴呆的临床诊断，但Aβ或神经元损伤相关生物标就是MCI阶段的诊断标准是工作组力求对MCI更记物均是阴性的患者。加精确界定的努力的结果。在临床诊断的基础上结合生物标记物证据，工作组又定义了“AD所致总结半个世纪以来，随着AD临床和病理研究的深MCI”这一概念7。最终工作组提供了基于1984年标准修订的“AD痴呆”的诊断标准。诊断可能入，其诊断标准也随之发生了显著的变化。1984年之前，还缺乏AD的特异性诊断标准，各版的精性AD痴呆的标准扩展了1984版诊断标准的广度，神疾病诊断与统计手册（DSM）主要是强调痴呆深化了生物标记物在研究用AD痴呆诊断标准的作的临床诊断，而AD的诊断还是一个排除性诊断用。关于将生物标记物整合到AD痴呆诊断标准方只有排除了所有其他原因引起的痴呆之后AD诊面，正如前文所提到的一样：AD痴呆首先是一个断才被确立。1984年，NINCDS-ADRDA诊断标临床诊断，因此，生物标记物支持AD痴呆诊断或准作为第一个专门的AD临床诊断标准，开始强调AD所致MCI诊断的前提是患者必须符合AD痴呆或AD的正向（非排除）诊断，之后并规定了纳入-MCI的核心临床诊断标准。排除因素和三个不同等级确定性的诊断，即：确综上所述，新标准取得了一些重大的进展。表2AD痴呆诊断标准配合生物标记物的使用神经元损伤诊断分类AD病因可能的生物标记物Aβ（PET或CSF）（CSFtau、PDG-PET、结构性MRI）很可能AD痴呆情况不详基于临床诊断标准还没有、有冲突或不确定还没有、有冲突或不确定中间阳性还没有或不确定具有三种不同证据水平的AD病理中间阳性还没有或不确定生理学进程阳性高阳性可能AD痴呆（非典型临床表现）基于临床诊断标准情况不详还没有、有冲突或不确定还没有、有冲突或不确定具有的AD病理生理学高，但并不能排除第二种阳性阳性进程证据病因最低朗性阴性不太可能是AD的痴呆译自间AD：阿尔茨海跌病；AB：B淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描：CSF：脑脊液；FDG："氟脱氧葡萄糖：MRI：磁共振

98 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 准。这是一种保守的方法，将随着结合多种不同 生物标记物研究远期结局的发现而进行修改。另 外，可能AD痴呆合并AD病理生理学过程证据并不能 排除第二种病理生理学状态存在的可能性。 4.3 得到病理生理学证明的AD痴呆 如果患者符 合前文列举的AD痴呆的临床和认知诊断标准，并 且符合广泛承认的AD神经病理诊断标准[22] ，则可 以诊断为得到病理生理学证明的AD痴呆。 4.4 不太可能是AD的痴呆 （1）不符合AD痴呆的临床诊断标准。 （2）具备以下任何一项：①尽管符合很可能 或可能AD痴呆的临床诊断标准，但有足够证据得 到以下替代诊断，如HIV痴呆、亨廷顿痴呆或者其 他罕见的与AD重叠的痴呆。②尽管符合可能AD 痴呆的临床诊断，但Aβ或神经元损伤相关生物标 记物均是阴性的患者。 总结 半个世纪以来，随着AD临床和病理研究的深 入，其诊断标准也随之发生了显著的变化。1984 年之前，还缺乏AD的特异性诊断标准，各版的精 神疾病诊断与统计手册（DSM）主要是强调痴呆 的临床诊断，而AD的诊断还是一个排除性诊断， 只有排除了所有其他原因引起的痴呆之后AD诊 断才被确立。1984年，NINCDS-ADRDA诊断标 准作为第一个专门的AD临床诊断标准，开始强调 AD的正向（非排除）诊断，之后并规定了纳入- 排除因素和三个不同等级确定性的诊断，即：确 定的AD、很可能的AD或可能的AD[1] 。在2007年 Dubois等的AD诊断研究标准提出了痴呆之前的AD 阶段即AD前驱期，并开始强调AD诊断的客观依 据[16] ，其修订版在2010年发表[23] 。而现在新标准 又向前迈出了一步，即在AD连续谱上进行诊断。 此次AD诊断标准修订，工作组将新的AD诊 断标准呈现于三篇文章中[6-7,11] 。但三个工作组所 制定的诊断标准在当前与临床实践的用途还有所 不同。AD痴呆和MCI核心临床诊断标准完全可以 用于临床环境中的诊断，而临床前AD标准却仅适 用于研究环境，现在还没有任何临床用途。由于 AD是一个连续的疾病过程，所以有时很难明确的 界定某个独立的阶段。临床前AD的证据几乎完 全依赖AD生物标记物；临床症状表现的最早期也 就是MCI阶段的诊断标准是工作组力求对MCI更 加精确界定的努力的结果。在临床诊断的基础上 结合生物标记物证据，工作组又定义了“AD所致 MCI”这一概念[7] 。最终工作组提供了基于1984年 标准修订的“AD痴呆”的诊断标准[11] 。诊断可能 性AD痴呆的标准扩展了1984版诊断标准的广度， 深化了生物标记物在研究用AD痴呆诊断标准的作 用。关于将生物标记物整合到AD痴呆诊断标准方 面，正如前文所提到的一样：AD痴呆首先是一个 临床诊断，因此，生物标记物支持AD痴呆诊断或 AD所致MCI诊断的前提是患者必须符合AD痴呆或 MCI的核心临床诊断标准。 综上所述，新标准取得了一些重大的进展。 表2 AD痴呆诊断标准配合生物标记物的使用 诊断分类 AD病因可能的生物标记物 Aβ（PET或CSF） 神经元损伤 （CSF tau、PDG-PET、结构性MRI） 很可能AD痴呆 基于临床诊断标准 情况不详 还没有、有冲突或不确定 还没有、有冲突或不确定 具有三种不同证据水平的AD病理 生理学进程 中间 还没有或不确定 阳性 中间 阳性 还没有或不确定 高 阳性 阳性 可能AD痴呆（非典型临床表现） 基于临床诊断标准 情况不详 还没有、有冲突或不确定 还没有、有冲突或不确定 具有的AD病理生理学 进程证据 高，但并不能排除第二种 病因 阳性 阳性 不太可能是AD的痴呆 最低 阴性 阴性 译自[11] AD：阿尔茨海默病；Aβ：β淀粉样蛋白；PET：正电子断层扫描；CSF：脑脊液；FDG：18氟脱氧葡萄糖；MRI：磁共振

·指南导读·99《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期如将由手脑病所致的临床综合征和脑内病因区分究。不当之处还请同道斧正。开来，为认知综合征建立了一个更加宽泛的边参考文献界：加强了临床医生和研究者探讨和治疗非AD[]McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis痴呆的能力。但是也存在一些不足之处。例如：of AIzheimers disease: report of the NINCDS-ADRDA Work1没有AD的明确定义。工作组似乎有意回避了这Group under the auspices of Department of Health and Human个问题。也许这个问题要在病理诊断标准中详细Services Task Force on Alzheimer's Disease[]. Neurology,1984, 34(7):939-944.阐述。仅有共同的临床综合征、生物标记物以及[2] Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice病理变化并不足以界定一种疾病：②没有AD的病parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review).Report ofthe Quality Standards Subcommittee of the American理定义。虽然工作组在介绍文章中解释了当前Academy of Neurology[Jl, Neurology,2001, 56(9):1143-1153发表的标准中没有AD病理定义的缘由，但这一[3]Alladi S, Xuereb J, Bak T, et al. Focal cortical presentations of决定严重的损害了这一新标准。首先，新标准所Alzheimer's disease[J. Brain, 2007, 130(Pt 10):2636-2645[4]Rabinovici GD, Jagust WJ, Furst AJ, et al. Abeta amyloid and推荐的Aβ和tau的生物标记物主要是来源于病理glucose metabolism in three variants of primary progressive发现，没有详细的病理描述将很难合理的解释那aphasia[J. Ann Neurol, 2008, 64(4):388-401,[5]Jack CR, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduction to些生物标记物的检测结果，特别是当这些结果不the recommendations from the National Institute on Aging-明确或相互矛盾时。其次，影像学（不管是结构Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelinesfor Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):257-性还是功能性）研究结果在应用方面也因为没有262AD病理描述而显得无力：③没有划分AD的临床[6] Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al, Toward defining the阶段。新诊断标准中并不包括AD的阶段（比如临preclinical stages of Alzheimer' s disease: Recommendationsfrom the National Institute on Aging-Alzheimer's Association床痴呆评价量表等）的划分。这样可能导致在临workgroupsondiagnostic guidelines forAlzheimer's床实践中诊断或阶段划分需要根据不同的标准做disease[]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):280-292.[7] Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al.The diagnosis出。而后者将可能导致不同地方的研究结果无法of mild cognitive impairmentdueto Alzheimer'sdisease进行有效比较。在这样一个重要的标准中省略了Recommendations from the National Institute on Aging-整个AD领域内都在探讨的阶段划分标准是不明智Alzheimers Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,的；④生物标记物选取以偏概全，而且并未到达2011, 7(3):270-279.标准化。工作组偏向将脑脊液AB42水平作为生物[8]Hampel H, Burger K, Teipel SJ, et al. Core candidateneurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer's标记物，而忽视了其他指标，例如：脑脊液Aβ40disease[]. Alzheimers Dement, 2008, 4(1):38-48.或Aβ42:Aβ40比值。明确的说明这些指标中哪一个[9]JackCR, Jr.,LoweVJ,Senjem ML,et al.IlC PiB andstructural MRI provide complementary information in更敏感或更特异，或者哪些指标的结合使用更能imaging of Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive说明问题是诊断标准的一个重要自标，但正如工impairment[Jj.Brain, 2008, 131(Pt 3):665-680作组所提到的一样：现阶段任何这些指标的最佳[10]Chetelat G, Villemagne VL, Bourgeat P, et al. Relationshipbetween atrophy and beta-amyloid deposition in Alzheimer的分界值还不清楚，指标结合使用的效力也不清disease[]. Ann Neurol, 2010, 67(3):317-324楚，标准化的问题还需要继续研究：@地域局限[]McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosisof dementia due to Alzheimer's disease: recommendations性。这一新的标准主要是美国研究者写成的，几from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association乎没有欧洲及其他地区的专家参与。很显然更广workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer'sdisease[J]J.Alzheimers Dement, 2011, 7(3):263-269泛的代表性将能增加内容并有助于新标准的传播[12] Morris JC. Early-stage and preclinical Alzheimer disease[J]和接受[24]。Alzheimer Dis Assoc Disord, 2005,19(3):163-165.我们期待此诊断标准在临床实践以及临床研[13]Lyketsos CG, Colenda CC, Beck C, et al. Position statementof the American Association for Geriatric Psychiatry regarding究中的广泛应用和及时更新。此文作为对新诊断principles of care for patients with dementia resulting标准的解读，希望能有助于国内AD的临床和研from Alzheimer disease[J]-Am JGeriatr Psychiatry, 2006]

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 ●指南导读 ● 99 如将由于脑病所致的临床综合征和脑内病因区分 开来，为认知综合征建立了一个更加宽泛的边 界；加强了临床医生和研究者探讨和治疗非AD 痴呆的能力。但是也存在一些不足之处。例如： ①没有AD的明确定义。工作组似乎有意回避了这 个问题。也许这个问题要在病理诊断标准中详细 阐述。仅有共同的临床综合征、生物标记物以及 病理变化并不足以界定一种疾病；②没有AD的病 理定义。虽然工作组[5] 在介绍文章中解释了当前 发表的标准中没有AD病理定义的缘由，但这一 决定严重的损害了这一新标准。首先，新标准所 推荐的Aβ和tau的生物标记物主要是来源于病理 发现，没有详细的病理描述将很难合理的解释那 些生物标记物的检测结果，特别是当这些结果不 明确或相互矛盾时。其次，影像学（不管是结构 性还是功能性）研究结果在应用方面也因为没有 AD病理描述而显得无力；③没有划分AD的临床 阶段。新诊断标准中并不包括AD的阶段（比如临 床痴呆评价量表等）的划分。这样可能导致在临 床实践中诊断或阶段划分需要根据不同的标准做 出。而后者将可能导致不同地方的研究结果无法 进行有效比较。在这样一个重要的标准中省略了 整个AD领域内都在探讨的阶段划分标准是不明智 的；④生物标记物选取以偏概全，而且并未到达 标准化。工作组偏向将脑脊液Aβ42水平作为生物 标记物，而忽视了其他指标，例如：脑脊液Aβ40 或Aβ42:Aβ40比值。明确的说明这些指标中哪一个 更敏感或更特异，或者哪些指标的结合使用更能 说明问题是诊断标准的一个重要目标，但正如工 作组所提到的一样：现阶段任何这些指标的最佳 的分界值还不清楚，指标结合使用的效力也不清 楚，标准化的问题还需要继续研究；⑤地域局限 性。这一新的标准主要是美国研究者写成的，几 乎没有欧洲及其他地区的专家参与。很显然更广 泛的代表性将能增加内容并有助于新标准的传播 和接受[24] 。 我们期待此诊断标准在临床实践以及临床研 究中的广泛应用和及时更新。此文作为对新诊断 标准的解读，希望能有助于国内AD的临床和研 究。不当之处还请同道斧正。 参考文献 [1] McKhann G, Drachman D, Folstein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease[J]. Neurology, 1984, 34(7):939-944. [2] Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology, 2001, 56(9):1143-1153. [3] Alladi S, Xuereb J, Bak T, et al. Focal cortical presentations of Alzheimer's disease[J]. Brain, 2007, 130(Pt 10):2636-2645. [4] Rabinovici GD, Jagust WJ, Furst AJ, et al. Abeta amyloid and glucose metabolism in three variants of primary progressive aphasia[J]. Ann Neurol, 2008, 64(4):388-401. [5] Jack CR, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging￾Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011;7(3):257- 262. [6] Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):280-292. [7] Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging￾Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):270-279. [8] Hampel H, Bürger K, Teipel SJ, et al. Core candidate neurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2008, 4(1):38-48. [9] Jack CR, Jr., Lowe VJ, Senjem ML, et al. 11C PiB and structural MRI provide complementary information in imaging of Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment[J]. Brain, 2008, 131(Pt 3):665-680. [10] Chételat G, Villemagne VL, Bourgeat P, et al. Relationship between atrophy and beta-amyloid deposition in Alzheimer disease[J]. Ann Neurol, 2010, 67(3):317-324. [11] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):263-269. [12] Morris JC. Early-stage and preclinical Alzheimer disease[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2005, 19(3):163-165. [13] Lyketsos CG, Colenda CC, Beck C, et al. Position statement of the American Association for Geriatric Psychiatry regarding principles of care for patients with dementia resulting from Alzheimer disease[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2006

100·指南导读·《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期14(7):561-572)report of the International Working Group on Mild Cognitive[14]Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, TangalosImpairment[J. J Intern Med, 2004, 256(3):240-246.EG, Kokmen E.Mild cognitive impairment: clinical[21] Mayeux R, Saunders AM, Shea S, et al. Utility of thecharacterizationand outcome[J]:ArchNeurol,1999,apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer's56(3):303-308.disease,Alzheimer's Disease Centers Consortium on[15]PetersenRC,Mildcognitiveimpairment as a-diagnosticApolipoprotein E and Alzheimer's Disease[J].N Engl J Med,entity[J]. J Intem Med, 2004, 256(3):183-194.1998, 338(8):506-511[16] Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for[22] Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendationsthe diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from theADRDA criteria[]], Lancet Neurology, 2007, 6(8):734-746.National Institute on Aging and the Reagan Institute Working[17]Bennett DA, Schneider JA,et al.Mild cognitive impairmentGroup on diagnostic criteria for the neuropathologicalis related to Alzheimer disease pathology and cerebralassessment of Alzheimer disease[], J Neuropathol Exp Neurol,1997, 56(10):1095-1097infarctions[J.Neurology,2005,64(5):834-841[18]Markesbery WR, Schmitt FA, Kryscio RJ,et al,[23]Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Revising the definitionNeuropathologic substrate of mild cognitive impairment[]of Alzheimer's disease; a new lexicon[J]. Lancet Neurology,Arch Neurol, 2006, 63(1):38-46.2010, 9(11):1118-1127.[19]Petersen RC, Parisi JE, Dickson DW, et al., Neuropathologic[24] Korczyn AD.Commentary on“Recommendations fromfeatures of amnestic mild cognitive impairment[J].Archthe National Institute on Aging-Alzheimer's AssociationNeurol, 2006, 63(5):665-672workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's[20] Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, et al. Mild cognitivedisease"[].Alzheimers Dement, 2011, 7(3):333-334.收稿时间：2011-08-04impairment--beyond controversies,towards a consensus:·医海拾零·冠状动脉粥样硬化ADAMTS7新位点的发现和冠状动脉粥样硬化中ABO位点与心肌梗死的相关性：两项全基因组关联研究IdentificationofADAMTS7as a novel locusforcoronaryatherosclerosis and associationofABOwithmyocardialinfarctioninthepresenceofcoronaryatherosclerosis:twogenome-wideassociationstudiesReillyMP,LiM,He,etal背景：该研究旨在评价在现有的冠状动脉粥样硬化的病变中，遗传因素对粥样硬化斑块进展及特异性心肌梗死是否存在显著作用。方法：对欧洲后裔参与者冠状动脉造影表型进行了两项全基因组关联研究（GWAS），为寻找冠状动脉疾病（CAD）易感性基因位点，研究比较了有异常（m=12393）和无异常的（对照组m=7383）个体：为寻找心肌梗死易感性基因位点，也同时比较了造影证实存在CAD并且有心肌梗死的个体（n=5783）与虽有CAD但无心肌梗死的个体（m=3644）结果：在冠状动脉造影的CAD与对照组的比较中，研究发现了新的位点ADAMTS（P=4.98X10-）。在对存在造影的CAD且有心肌梗死与有CAD但无心肌梗死个体的比较时，在ABO位点发现了（P=7.62×10-）新的相关性。结论：该研究结果提示特异性的基因易感性促进了冠状动脉粥样硬化的发展，而其他基因可能在粥样硬化的背景下引起心肌梗死。特异性的CAD表型关系可能会改善新位点在个体化风险评估及发展新的治疗方法上的应用。[Lancet,2011,377(9763):383-392.]

100 ●指南导读● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第4期 14(7):561-572. [14] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome[J]. Arch Neurol, 1999, 56(3):303-308. [15] Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity[J]. J Intern Med, 2004, 256(3):183-194. [16] Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS￾ADRDA criteria[J]. Lancet Neurology, 2007, 6(8):734-746. [17] Bennett DA, Schneider JA, et al. Mild cognitive impairment is related to Alzheimer disease pathology and cerebral infarctions[J]. Neurology, 2005, 64(5):834-841. [18] Ma r k e s b e r y WR, Sc hmitt FA, Kr y s c i o RJ, e t a l. Neuropathologic substrate of mild cognitive impairment[J]. Arch Neurol, 2006, 63(1):38-46. [19] Petersen RC, Parisi JE, Dickson DW, et al. Neuropathologic features of amnestic mild cognitive impairment[J]. Arch Neurol, 2006, 63(5):665-672. [20] Winblad B, Palmer K, Kivipelto M, et al. Mild cognitive impairment-beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment[J]. J Intern Med, 2004, 256(3):240-246. [21] Mayeux R, Saunders AM, Shea S, et al. Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer's disease. Alzheimer's Disease Centers Consortium on Apolipoprotein E and Alzheimer's Disease[J]. N Engl J Med, 1998, 338(8):506-511. [22] Hyman BT, Trojanowski JQ. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute Working Group on diagnostic criteria for the neuropathological assessment of Alzheimer disease[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 1997, 56(10):1095-1097. [23] Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon[J]. Lancet Neurology, 2010, 9(11):1118-1127. [24] Korczyn AD. Commentary on “Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease”[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):333-334. 收稿时间：2011-08-04 ·医海拾零· 冠状动脉粥样硬化ADAMTS7新位点的发现和冠状动脉粥样硬化中ABO位点与心肌 梗死的相关性：两项全基因组关联研究 Identifi cation of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies. Reilly MP, Li M, He J, et al. 背景：该研究旨在评价在现有的冠状动脉粥样硬化的病变中，遗传因素对粥样硬化斑块进展及特异 性心肌梗死是否存在显著作用。 方法：对欧洲后裔参与者冠状动脉造影表型进行了两项全基因组关联研究（GWAS），为寻找冠状动 脉疾病（CAD）易感性基因位点，研究比较了有异常（n=12 393）和无异常的（对照组n=7383）个体； 为寻找心肌梗死易感性基因位点，也同时比较了造影证实存在CAD并且有心肌梗死的个体（n=5783）与 虽有CAD但无心肌梗死的个体（n=3644）。 结果：在冠状动脉造影的CAD与对照组的比较中，研究发现了新的位点ADAMTS（P=4.98×10 –13 ）。在对 存在造影的CAD且有心肌梗死与有CAD但无心肌梗死个体的比较时，在ABO位点发现了（P=7.62×10–9 ） 新的相关性。 结论：该研究结果提示特异性的基因易感性促进了冠状动脉粥样硬化的发展，而其他基因可能在粥 样硬化的背景下引起心肌梗死。特异性的CAD表型关系可能会改善新位点在个体化风险评估及发展新的 治疗方法上的应用。 [Lancet, 2011, 377(9763):383-392.]