中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 5 癌症 Cancer（2/2）

2.抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）》 肿瘤细胞合成中所需原料：purine,pyrimidine,folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体)，得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死 亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） 在空气和水溶液中稳定，在Na,SO3,强碱溶液中不稳定， 双键加成，酰胺水解 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 尿嘧啶 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重

2. 抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期） 肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死 亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） NH N H O O F NH N H O O 尿嘧啶 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重 在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定， 双键加成，酰胺水解

HO HO OH Tegafur,,5-FU前药 Cytarabine阿糖胞苷 Capecitabine,代谢成5-FU 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t2短，胞嘧啶脱氨酶作用 下代谢为无活性的尿嘧啶 Gemcitabine,.与顺铂连用治疗转移 阿糖胞苷 性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的 二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制 DNA合成，诱导细胞调亡。 OH

N N O NH2 O HO OH HO Cytarabine阿糖胞苷 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用 下代谢为无活性的尿嘧啶 阿糖胞苷 N O F F N O OH OH NH2 N O OH O N HO H3C F NH O O H3C N N H O O O F Tegafur, 5-FU前药 Capecitabine, 代谢成5-FU Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移 性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的 二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制 DNA合成，诱导细胞凋亡

嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 5-phosphoribosyl transferase OH HO HO OH OH Mercaptopurine:疏嘌呤 MPRP 6-MP是代谢物次黄嘌 昤的生物电子等排体 OH→SH OH NH OH

嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 N H N N N H S 5-phosphoribosyl transferase N N N N SH O OH HO P O O OH HO N N N N OH O HO OH HO O P O HO N N N N NH2 O HO OH HO O P O HO Mercaptopurine巯嘌呤 6-MP是代谢物次黄嘌 呤的生物电子等排体 OH→SH MPRP O OH HO O HO P O HO O O P O OH OH P O HO phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase O OH HO O HO P O HO NH2

H>N 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1'-ribosyl-5’-phosphate], 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入 到DNA NH2 HO OH HO Fludarabine Cladribine 治疗CLL 骨髓抑制、神经毒性 骨髓和免疫抑制

N HN N N H S H2N 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]， 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入 到DNA N N N N NH2 O HO OH HO F N N O N N NH2 Cl HO HO Fludarabine 治疗CLL 骨髓和免疫抑制 Cladribine 骨髓抑制、神经毒性

Dihydrofolate reductase inhibitors(叶酸拮抗剂 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 Folic acid HO HO dihydrofolic acid DHFR H2N Thymine synthesis DNA synthesis CH3 MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易 在酸性溶液中水解失活 Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X

Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂) 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 N N H N N NH O O O H2N NH O HO HO N N H N N H NH O O O H2N NH O HO HO DHFR N N H N H N H NH O O O H2N NH O HO HO Thymine synthesis / DNA synthesis N N N N NH N O O O NH2 H2N OH OH CH3 Folic acid dihydrofolic acid Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易 在酸性溶液中水解失活

MTX:碱中心为N1,相邻的C2-NH2(PDB:1U72) 嘧啶环N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。 C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键 Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用 对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/160 喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22 H22 CH3 8 H2N. NH OH NH 2423 29 /2726 二氢叶酸：(PDB:4M6K) HO HO 28 20 对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，N3N11与E30成氢键 结构较为松散 Pymol Demo

MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72) 嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。 C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键 Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用 对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60 喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22 二氢叶酸： (PDB: 4M6K) 对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，N3/N11与E30成氢键 结构较为松散 Pymol Demo… N 3 5 N H 1 4 10 2 N 6 21 N 9 NH 23 29 24 18 7 O 12 27 O 22 O 32 H2N 11 NH 14 O 31 8 25 19 13 17 15 26 HO 30 HO 28 16 20 N 1 N 3 9 4 10 2 N 8 22 N 5 NH 24 7 30 N 13 25 19 12 28 16 O 23 O 33 6 O 32 NH2 15 18 20 17 21 H2N 11 26 27 OH 31 OH 29 CH3 14

Raltitrexed thymidylate synthase inhibitor OH H2N NH Hydroxycarbamide HO Ribonucleotide reductase inhibitor pentostatin Adenosine deaminase inhibitor IV治疗毛细胞白血病

N HN O H3C N CH3 S NH O OH O O OH Raltitrexed thymidylate synthase inhibitor N N N O HN H HO HO HO pentostatin Adenosine deaminase inhibitor IV 治疗毛细胞白血病 O H2 N NH OH Hydroxycarbamide Ribonucleotide reductase inhibitor

3.抗微管蛋白剂 细胞生长繁殖4个周期 G2:准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道） 微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂， 导致细胞死亡 OH CH3 CH3 0-CH3 秋水仙碱Colchicine 模型药物 R R1 R2 抑制细胞核分裂过程中纺 长春碱binblastine Me OMe COMe 锤体的形成 长春新碱Vincristine CHO OMe COMe 抗癌活性谱窄，与粒性白 细胞的微管蛋白有一个结 长春碱/新碱提取自长春花(Eli Lily),骨髓抑制、神 合位点，抑制向炎症区域 经毒性→结构改造 的迁移，治疗痛风。 与微管蛋白有两个结合位点 毒性大、少用

3. 抗微管蛋白剂 细胞生长繁殖4个周期 G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道） 微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂， 导致细胞死亡 NH O O O O O O CH3 H3C H3C CH3 CH3 秋水仙碱Colchicine 模型药物 抑制细胞核分裂过程中纺 锤体的形成 抗癌活性谱窄，与粒性白 细胞的微管蛋白有一个结 合位点，抑制向炎症区域 的迁移，治疗痛风。 毒性大、少用 N N H N N O R2 HO O O R R1 O O OH H3C H3C CH3 CH3 H H R R1 R2 长春碱binblastine Me OMe COMe 长春新碱Vincristine CHO OMe COMe 长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神 经毒性→结构改造 与微管蛋白有两个结合位点

长春碱半合成衍生物 CH3 OH H30 H H3C O= OH O-CH 长春地辛vindesine 长春瑞滨Vinorelbine,偶然发现 活性增强，毒性和副作 强酸脱水 用与长春碱相似 神经毒性<长春地辛 四种长春碱类，长春新碱神经毒性最明 微管：直径25nm的长管状结构蛋白， 显，骨髓抑制副作用最小 控制染色体移动的纺锤结构的主 要组件，由微观蛋白，B组成

微管:直径25nm的长管状结构蛋白， 控制染色体移动的纺锤结构的主 要组件，由微观蛋白a,b组成。 长春碱半合成衍生物 N N O CH3 OH O OH NH2 H H3C H3C H N N H CH3 OH O O H3C 长春地辛vindesine 活性增强，毒性和副作 用与长春碱相似 N N H O O H3C N N O OH O CH3 CH3 O CH3 O H H H3C O H3C CH3 H 长春瑞滨Vinorelbine, 偶然发现 强酸脱水 神经毒性<长春地辛 四种长春碱类，长春新碱神经毒性最明 显，骨髓抑制副作用最小

紫杉烷类 1964:NCI筛选红豆杉针叶和树皮 1966:分离taxol 1971:Structure 1990s:临床 四环双萜（萜：异戊二烯）化合物 CH3 抗癌机理：抑制纺锤体的降解，促进微管组 HO 装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体 CH3 去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度； Paclitaxel/taxol 新机理：诱导癌细胞染色体的不稳定性 紫杉醇 (Scribano et al.,Sci.Trans Med 2021) 与顺铂/卡铂联用治疗卵巢癌、晚期NSCLC、 转移乳腺癌 ？？来源少：从baccatin半合成；水溶性差， P糖蛋白高表达和编码微管蛋白基因突变引 起耐药性 HO HC- CH docetaxel

紫杉烷类 HN O O O O O O O O O HO O O CH3 OH OH CH3 CH3 H3C CH3 H3C H 1964：NCI筛选红豆杉针叶和树皮 1966：分离taxol 1971：Structure 1990s：临床 四环双萜（萜：异戊二烯）化合物 抗癌机理：抑制纺锤体的降解，促进微管组 装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体 去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度； 新机理：诱导癌细胞染色体的不稳定性 (Scribano et al., Sci. Trans Med 2021) 与顺铂/卡铂联用治疗卵巢癌、晚期NSCLC、 转移乳腺癌 ？？来源少：从baccatin半合成；水溶性差， P-糖蛋白高表达和编码微管蛋白基因突变引 起耐药性 Paclitaxel/taxol 紫杉醇 O O NH O O OH O CH3 CH3 H3C H3C HO O OH CH3 H3C CH3 HO O O H H O O CH3 docetaxel