中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 2b 先导化合物优化 Lead Optimization

先导化合物优化(Lead Optimization) 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： 1.Dissection shearing 2.Association 3.Local manipulation 4.Isosterism 5.Topliss

先导化合物优化（Lead Optimization) 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： 1. Dissection & shearing 2. Association 3. Local manipulation 4. Isosterism 5. Topliss

1.Dissection Shearing CH3 入 HO HO OH Levorphanol Morphine吗啡 CH2CH=C(CH3)2 CH3 CH3 HO CH3 CH3 COCH2CH3 0= OC2H5 Pentazocine Pethidine Methadone

O HO N H OH CH3 H H A B C D E D C A B HO N CH3 H H A B D CH3 HO N CH2CH=C(CH3)2 H CH3 C N CH3 O OC2H5 A D A N CH3 CH3 H3C COCH2CH3 Morphine Levorphanol Pentazocine Pethidine Methadone 1. Dissection & Shearing 吗啡

H3CO2C CH3 Cocaine Eucaine Procaine

O O N H3CO2C CH3 O O NH O O H2N N Cocaine Eucaine Procaine

2.Association 拼合原理Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药(Twin drugs)：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接， 缀合成新的分子

2. Association 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药（Twin drugs ）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接， 缀合成新的分子

双分子李药 NO2 C2H5OOC COOCH3 H3CNCH3 H Nitrendipine NO2 H H3CNCH3 C2H5OOC COO(CH2)400C COOC2H5 H3CNCH3 NO, BDHP

双分子孪药 BDHP Nitrendipine NO2 H N COO(CH2)4OOC H3C COOC2H5 CH3 H3C C2H5OOC N CH3 H NO2 NO2 N H COOCH3 CH3 C2H5OOC H3C

协同孪药 OH 血管舒张剂肼基哒嗪 NHNH B-受体阻断剂propranolol Prizidilol普齐地洛 OCOCH3 Benorilate贝诺酯 NHCOCH3 Aspirin Paracetamol扑热息痛 HO

协同孪药 Benorilate 贝诺酯 OCOCH3 O O NHCOCH3 N Prizidilol 普齐地洛 N NHNH2 O OH H N 血管舒张剂肼基哒嗪 b-受体阻断剂propranolol Aspirin Paracetamol 扑热息痛

双效作用孪药 Prednisolone,Cortisol类似物，消炎， Chlorambucil,.化疗药 物，治疗CLL CH2CH2CH2 N(CH2CH2CI)2 ,Prednimustine泼尼莫司汀 Vitamin E 维甲生育醇酯Tocoretinate Retinoic acid 抗溃疡，治疗褥疮（外用）

双效作用孪药 HO O O O O CH2CH2CH2 OH N(CH2CH2Cl)2 Prednimustine 泼尼莫司汀 维甲生育醇酯 Tocoretinate O COO 抗溃疡，治疗褥疮 （外用） Prednisolone, Cortisol类似物，消炎 Chlorambucil, 化疗药 物，治疗CLL Retinoic acid Vitamin E

OH 通过间 H2NSO2 隔基相 CI spacer diuretic B-blocker CH3 药效结构 的拼合 NH2 NH2 Tacrine Huperzine A CH3 石杉碱甲： Tacrine(Cognex®)：treat acetylcholinesterase inhibitor Alzheimer's disease H2N huprines

通过间 隔基相 连 H2NSO2 Cl S N N OH O NH O O H H spacer diuretic b-blocker N NH2 H3C CH3 H N O NH2 Tacrine Huperzine A CH3 N H2N 药效结构 的拼合 Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease. 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor huprines

3.Local manipulation 同系物变换 开环 关环 •引入烯键 ·大基团的引入、除去或置换 改变基团的电性

3. Local manipulation •同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改变基团的电性

同系物变换Homology principle) A(CH2)n-B彼此互为同系物 CH3 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变gradation 交替alternation CH3 麻醉剂 翻转inversion 100 R Duration of Anaesthesia(min) H 11 CHg 23 C2H5 34 000000010 C3Hz 49 C4Hg 93 0 HC1 C2 C3 C4 C5 C6

同系物变换(Homology principle) A-(CH2 )n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion CH3 CH3 H N CO N R 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 HC1 C2 C3 C4 C5 C6 R Duration of Anaesthesia (min) H 11 CH3 23 C2H5 34 C3H7 49 C4H9 93 麻醉剂