中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 3b 前体药物 Prodrug

药物代谢在药物发现中的作用 ·发现新药或新的先导化合物 ·优化药物的药动学性质 ·Rational Drug Design ,解释药物的作用机理

• 发现新药或新的先导化合物 • 优化药物的药动学性质 • Rational Drug Design • 解释药物的作用机理 药物代谢在药物发现中的作用

1.发现新药或新的先导化合物 从代谢产物发现活性更强 /毒性降低的药物 NH2 通过代谢途径发现新的活 性物质 2.优化药物的药动学性质ADME ⅰ.调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 R=H Flufenazine氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)58CH3庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周 R ⅱ.调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） 己烯雌酚（治疗前 C2H5 R-H 列腺癌，雌激素副 作用) RO OR P-ONa 己烯雌酚磷酸酯 C2H5 R= PC组织磷酸酯酶含量 OH 高，定向分布到癌组 织，降低副作用

1. 发现新药或新的先导化合物 S N N O O H2N H2N NH2 S O O H2N NH2 从代谢产物发现活性更强 /毒性降低的药物 通过代谢途径发现新的活 性物质 2. 优化药物的药动学性质ADME i. 调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率 ii. 调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位） 己烯雌酚（治疗前 列腺癌，雌激素副 作用） 己烯雌酚磷酸酯 PC组织磷酸酯酶含量 高，定向分布到癌组 织，降低副作用 N S N N F F F O R R=H Flufenazine 氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天 R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周

ⅲ.提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 H NH CH3 NH2 OH Ampicillin,胃肠道离子形 Pivampicillin lenampicillin 式，F=20%~30% F=95%,体内抗菌作用2~4X,血药浓度高，t12长 iⅳ.增加药物稳定性 OH HO OF Prostaglandin E2前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加， 可口服，体内代谢释放

iii. 提高药物生物利用度 提高在体内有效成分的利用 N S NH O O O O O O NH2 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 H H N S NH O O O OH NH2 CH3 CH3 Ampicillin，胃肠道离子形 式，F=20%~30% N S NH O O O O O O O NH2 CH3 CH3 H3C H H Pivampicillin lenampicillin F=95%, 体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长 iv. 增加药物稳定性 O O HO OH OH CH3 O O HO OH OH CH3 O Prostaglandin E2 前列腺素E2 缩酮类前药，稳定性增加， 可口服，体内代谢释放

3.合理设计新药(Rational Drug design,Lead Optimization) Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径→无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）

3. 合理设计新药（Rational Drug design, Lead Optimization） Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点 通过结构修饰，改善药物的各种性质 结构修饰方法之一：利用药物代谢原理 软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径→无毒无药理活性的代谢物 硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）

前药prodrug ·Abet,A.(1958)提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的 任何化合物 ·Harper1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形 成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 前药(prodrug)泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 -载体连接前药(carrier--linked prodrug) -生物前体(bioprecursor) ·前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运 基团)经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药orodrug(狭义：代谢酶水解)；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应)： 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）

前药prodrug • Albert, A. (1958) 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的 任何化合物 • Harper 1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形 成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 • 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 – 载体连接前药（carrier-linked prodrug） – 生物前体（bioprecursor） • 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运 基团）经共价键连接，生成的新化学实体。 几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等 反应）； 药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）

前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 ·前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 ·前药应无活性或活性低于原药 ·前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用 部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟

前药的特征 • 原药与载体一般以共价键连接 • 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 • 前药应无活性或活性低于原药 • 前药与载体分子应无毒性 • 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用 部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 前药制备方法： 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 N O OH O

前药1.改善药物吸收、生物利用度 匹氨西林 巴氨西林 Pivampicillin Bacampicillin in vivo + C02 + C=0 H OH CH3CH2OH 氨苄西林 Ampicillin ·氨苄西林的口服吸收率为40%，其前药几乎可以定量吸收(98一99%) 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min) ·巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量(0.8-1.0g/d)比氨苄西林用量(2.0g/d)少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性

前药1. 改善药物吸收、生物利用度 NH2 O H N N O S O O O O NH2 O H N N O S O O O O O NH2 O H N N O S OH O OH O + H C H O + in vivo in vivo CO2 H3C C H O CH3CH2OH + + + 匹氨西林 Pivampicillin 巴氨西林 Bacampicillin 氨苄西林 Ampicillin • 氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%） • 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） • 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 • 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 • 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 • 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性

增加脂溶性以改善吸收和分布 C3h,c0 噻他洛尔Cetamolol 丁酰噻他洛尔 角膜吸收增加4一6倍 CH3 CH3 PhCH2CH2CHNHCHCO PhCH>CH>CHNHCHCO -N 口服吸收好 口服无活性 COOH COOH COOC2H5 COOH Enalaprilat Enalapril依那普利 CH3 CH3 毛果芸香碱Pilocarpine 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放

增加脂溶性以改善吸收和分布 口服无活性 口服吸收好 O N N S N O H N OH O N N S N O H N O C3H7C O 噻他洛尔Cetamolol 丁酰噻他洛尔 角膜吸收增加4－6倍 PhCH2CH2CHNHCHCO COOH CH3 N COOH PhCH2CH2CHNHCHCO COOC2H5 CH3 N COOH Enalaprilat Enalapril 依那普利 O O N N CH3 N N CH3 HO O OR N N CH3 O O OR O 毛果芸香碱 R Pilocarpine 提高角膜渗透， 水溶液稳定存放

增加水溶性 OCOCH2CH2COONa 二氢青蒿素 青蒿琥酯 CH3 CH3 CH3 酰胺酶 Diazepam

增加水溶性 Diazepam 酰胺酶 N Cl CH3 O HN O N + R H3 O N Cl CH3 O O N + N H3 N Cl CH3 O 二氢青蒿素 青蒿琥酯 O O OCOCH2CH2COONa O O O O OH O O

R water solubility (mg/ml) OH Taxol <0.004 OH 0.50 BzO 1.2 OCH3 AcO 1.4

O O Ph H N BzO O AcO HO OH O O Ph AcO H R R OH Taxol O O OH O O O S O O OCH3 O O N + AcO - water solubility (mg/ml) <0.004 0.50 1.2 1.4