中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 3a 药代动力学PKPD（DMPK）

Chapter3.药代动力学PKPD(DMPK) 肝脏 肾脏 第I相反应 (主要P-450) 第1相反应 药物 官能团反应 代谢物 (脂溶性) 结合反应 (水溶性) 代谢物 尿 (水溶性) 胆汁 1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或 广泛、分布不合理等)而终止

Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK) 1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或 广泛、分布不合理等）而终止

Drug Metabolism Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation.conjugation) Hepatic microsomal enzymes (oxidation,conjugation) Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation,sulfation,GSH, alcohollaldehyde dehydrogenase, hydrolysis,ox/red)】

药物作用的三个重要相 可供吸收药物 给药剂量 剂型崩解药物溶出 吸收 药剂相 生物利用度 药代动力相 失活产物 代谢失活 与蛋白 组织结合 结合药 游离药物 失活产物 代谢活化 排泄 转运形式 产生药理药性的 引起不良反应的 药效相 作用部位 作用部位 刺激 刺激 治疗效果 毒副反应

药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 产生药理药性的 作用部位 药剂相 药代动力相 药效相 吸收 可供吸收药物 生物利用度 与蛋白 结合药 物 游离药物 代谢失活 代谢活化 失活产物 失活产物 转运形式 组织结合 排泄 治疗效果 刺激 引起不良反应的 作用部位 毒副反应 刺激

药物的ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系 统的过程 组织 f取决于药物理化性质 分在蛋白结合 肌肉或皮下注射 药 血被 静脉注射(f=100%) 作用部位 药物 (受体) 药理作 物 (游离型→ 结合型) 口服 消化道 肝 吸收 代谢 排泄 重吸收 肠胃道、皮下、 尿、胆汁 肾小管 肌肉等部位 肺等部位 肝肠循环 药剂相 药动相 药效相 Pharmaceutical Pharmacokinetic Pharmacodynemic phase phase phase

药物的ADME 吸收：药物从给药部位进入循环系 统的过程 （f=100%） f 取决于药物理化性质

常用参数 Characteristic Description Example value Abbreviation(s) Formula Dose Loading dose (LD),or steady state/maintenance dose(MD) 500mg D design parameter Dosing interval. 24h T design parameter The apparent volume in which a drug is distributed immediately after Volume of distribution it has been injected intravenously and equilibrated between plasma 6.0L =D/Co and the surrounding tissues. Concentration nitial or steady-state concentration of drug in plasma. 83.3μg/mL Co or Css =D/Va Biological halflife The time required for the concentration of the drug to reach half of its 12h original value. t12 In(2)/ke Elimination rate constant The rate at which drugs are removed from the body. 0.0578h1 In(2)/t2=CL/Va Elimination rate Rate of infusion required to balance elimination. 50 mg/h Kin =Css·CL The integral of the concentration-time curve (after a single dose or in AUCo-o Cdt Jo Area under the curve 1320μg/mLxh steady state). AUCTss rt+T Cdt Clearance The volume of plasma cleared of the drug per unit time. 0.38Lh CL = Va·ke=D/AUC AUCpo·D Bioavailability The fraction of drug that is absorbed. 0.8 f AUCn·Dpo Cmax The peak plasma concentration of a drug after oral administration 60.9μgmL Cmar direct measurement Time to reach Cmax. 3.9h direct measurement Cmin The lowest(trough)concentration that a drug reaches before the next 27.7μgfmL dose is administered. Cmin,ss direct measurement =100.Cmaz.ss--Cmm.s】 %PTF Cav,s Fluctuation Peak trough fluctuation within one dosing interval at steady state 41.8% where 生物利用度(bioavailability):制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后， 进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶 性和pKa相关

常用参数 生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后， 进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶 性和pKa相关

3.1结构与吸收(Absorption) ·被动扩散：大多数药物，→ogP ·主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 ·易化扩散：葡萄糖、B2,methotrexate ·内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 ·模孔扩散：<100Da ·离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 肝肠循环（长效Vs蓄积中毒） 小肠：大多数药物 门静脉→肝脏→小肠→体循环 大肠和直肠 Digoxin(进入肝肠循环) 促进胆汁分泌，解毒

3.1 结构与吸收(Absorption) • 被动扩散：大多数药物，→logP • 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 • 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate • 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体 • 模孔扩散：<100Da • 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散 消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药物 大肠和直肠 门静脉 肝脏 小肠 体循环 肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒） O O O O O O HO HO HO HO CH3 CH3 CH3 O CH3 H H H OH CH3 O OH Digoxin (进入肝肠循环） NH N H O O O H3C O H3C O O CH3 H H H S 促进胆汁分泌，解毒 H3C O

口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： ·MW<=500 ·clogP<=5 ·H donors<=5 ·H acceptors<=10 90%的药最多违背一项 Extension: 5.Rotable Bonds <=10 6.PSA<=140 Eg.PSA<=120(被动扩散)；PSA=60~70 for CNS(to cross BBB

口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5) 口服药物： • MW <= 500 • clogP <= 5 • H donors <= 5 • H acceptors <= 10 90%的药最多违背一项 Extension: 5. Rotable Bonds <= 10 6. PSA <= 140 Eg. PSA <= 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB

解离度的影响 Bronsted-.Lowy理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 表2-8 Phenobarbital在各种pH值时的解离百分数 pH 非解离 解离 pH 非解离 解离 2.0 100.0 0.00 8.0 20.07 79.93 4.0 99.96 0.04￥ 10.0 025 99.75 6.0 96.17 3.83 12.0 0.00 100.0 7.0 71.53 28.47 3 苯巴 @生理pH 巴比 苯巴比 司可巴 异戊巴 戊巴 海索 妥酸 妥酸 比妥 比妥 比妥 比妥 比妥 pKa 4.12 3.75 7.40 77 1.9 8.0 8.4 未解离 0.052 0.022 50 66.61 75.97 79.92 90.0 00 显效 30~45 10 10 时间( 3060 1015 分) 15

解离度的影响 Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱 药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的 解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收 NH N H O O O H3C @生理pH

弱酸性药物在胃液(pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中 99%呈分子型 弱碱性药物在肠道(pH=7~8)中解离度小，如quinine(pKa=8.4),在胃中几乎 100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物

弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中 99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎 100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入 季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物

3.2结构与分布Distribution) 药物经吸收进入血液，通过血 季铵化合物难以穿过BBB 液和各组织间的屏障，转运至 CH CH3 H3C、 CH CH 各组织。应使药物分布至靶器 官，并停留必要的时间。 CH 影响因素： CH3 Ecothiopate iodide 硫磷脂 靶位的亲脂性和药物的亲脂性； 抑制胆碱酯酶，作用 抑制中枢与外围的胆 药物解离度；与血清和组织成 于中枢外 碱酯酶 分的结合程度，肝脏的首过作 亲脂性大和解离度小的易在CNS分布 用 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Na CH3 CH3 CH3 Butter yellow,强致癌 Methyl orange:无致癌作用 偶氮？ hard to penetrate cell membrane

3.2 结构与分布(Distribution) O P N + S O O CH3 H3C CH3 CH3 CH3 I - Ecothiopate iodide 抑制胆碱酯酶，作用 于中枢外 O P N S O O H3C CH3 CH3 CH3 硫磷脂 抑制中枢与外围的胆 碱酯酶 季铵化合物难以穿过BBB N N N H3 C CH3 S N N O - O O N CH3 CH3 Na+ 离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快 Butter yellow, 强致癌 偶氮？ Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane 药物经吸收进入血液，通过血 液和各组织间的屏障，转运至 各组织。应使药物分布至靶器 官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性； 药物解离度；与血清和组织成 分的结合程度，肝脏的首过作 用 亲脂性大和解离度小的易在CNS分布