中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 5 癌症 Cancer（1/2）

抗癌药物Anticancer drugs 参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著David E.Thurston,主译刘吉成，人民 卫生出版社，2008 Tumor/neoplasm:非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生 长机制失控。 Cancer::单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3一生中患癌症 4因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis) 治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国） 主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unmet market

抗癌药物Anticancer drugs 参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著David E. Thurston，主译刘吉成，人民 卫生出版社，2008 Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生 长机制失控。 Cancer: 单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3 一生中患癌症 ¼ 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis) 治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国） 主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unmet market

我国癌症发病情况 肺癌 肺癌 106.06 73.33 结直肠癌 51.71 甲状腺癌 肝癌 31.65 46.61 胃癌 26.04 皮肤黑色素瘤0.88 案丸癌0.35 36.77 皮肤黑色瘤0.54 案丸癌0.08 结直肠癌 猴癌2.95 胃 24.00 35.87 盟W德3.11 甲状腺糖1.16 食管癌 乳腺痘 18.75 鼻咽德5.10 子客体癌1.35 35.72 胰腺癌10.63 发病数 喉痘1.69 死亡数 卵巢癌6,11 食管级 482.47万人 22.40 肾德2.40 257.42万人 乳腺癌7.50 口腔癌6.51 肾德7.37 子客项癌15.07 胆囊癌2.45 子宫体癌7.77 前列腺癌13.42 鼻睏德2.84 瘤5.66 白血病8.19 胰腺瘟 卵巢3.26 口腔3.52 子客颈5.57 我旧 白康病 9 9 J Natl Cancer Cent.2024,4(1):page J Natl Cancer Cent.2024,4(1):page

我国癌症发病情况

发病率(1/10万) 肺癌91.36 58.18 肺癌 结直肠癌 42.67 51.17 乳腺癌 肝癌 37.16 49.40 甲状腺癌 胃癌 34.20 ■30.32 结直肠德 食管癌 23.23 2118 子宫颈随 前列腺癌 18.61 16.23 胃癌 甲状腺癌 17.32 14.44 肝癌 膀胱癌 10.15 ■11.25 子宫体癌 胰腺癱 931■ 8.84 卵巢癌 淋巴瘤 6.68■ 8.19 食管癌 JNatl Cancer Cent 2024,4(1)page 死亡率(1/10万) 肺德7155| 31.47 肺癌 肝癌 3187 1410 结直肠癌 胃癌 25,18 12.56 肝癌 结直肠癌 19.78 11.41 胃癌 食管癌 19.47☐ 10.86 乳腺癌 胰腺癌 8.47 8.06 子宫颈德 前列腺磨 6.59■ 6.82 食管癌 膀胱癌 451 ■6.55 胰腺癌 脑瘤 438 4.73 卵巢癌 白血病 4.04 3.63 脑瘤 Natl Cancer Cent.2024,4(1):page

Oncogenes:致癌基因 Tumor suppressor genes:肿瘤抑制基因，如p53 Tumorigenesis:.多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomal translocations 同时满足6种变化(Weinberg) 。 生长信息自足/对生长抑制信息不敏感/对细胞调亡的规避/复制潜能失去控制/ 持续的血管形成/组织侵犯和转移 Self-sufficlency in growth signals Evading Insensitivity to apoptosis anti-growth signals Sustained Tissue invasion angiogenesis metastasis Limitless replicatlve potential (Cell2000）

Oncogenes: 致癌基因 Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因，如p53 Tumorigenesis: 多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomal translocations 同时满足6种变化(Weinberg) • 生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制/ 持续的血管形成 / 组织侵犯和转移 （Cell 2000 )

Emerging Hallmarks Deregulating cellular Avoiding immune energetics destruction 00 Genome instability Tumor-promoting and mutation Inflammation Enabling Characteristics (Cell2011) 致癌因素： 抗癌药物分类： 内因：突变/DNA插入或缺失/表观遗传 1.作用于DNA的药物（氮芥，1940s) 改变/转录或翻译机制失误/遗传 2.抗代谢药（甲氨蝶昤，1950s) 外因：病毒(EB)/细菌感染/化学污染 3.抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱， (氯乙烯，石棉)1@，B,Y,X射线， UVC 1990s) 4.分子靶向药物(Gleevec,2000s)

致癌因素： 内因：突变 / DNA插入或缺失 / 表观遗传 改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传 外因：病毒（EB） / 细菌感染 / 化学污染 （氯乙烯，石棉）/a, b, g,X射线， UVC 抗癌药物分类： 1. 作用于DNA的药物（氮芥，1940s) 2. 抗代谢药（甲氨蝶呤，1950s) 3. 抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱， 1990s) 4. 分子靶向药物（Gleevec,2000s) （Cell 2011)

抗肿瘤药物分类 1.直接作用在DNA的药物 烷化剂（肼、氨芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲） 铂配合物 DNA序列选择性药物 DNA拓扑异构酶抑制剂 2.抗代谢药物 3.抗微管蛋白 4.分子靶向药物

抗肿瘤药物分类 1. 直接作用在DNA的药物 烷化剂 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲） 铂配合物 DNA序列选择性药物 DNA拓扑异构酶抑制剂 2. 抗代谢药物 3. 抗微管蛋白 4. 分子靶向药物

1.直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工→细胞调亡（非选择性，毒性） 1.1烷化剂：用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏→细胞死亡 l.l.1 Dacarbazine:治疗黑色素瘤 c CH 1 nm 3.4 nm A○>T ADENINE (A) A->r0.34nm (a) NINE (G Aodoe Wesey Longan nc Guanine

1. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA的合成加工→细胞凋亡 （非选择性，毒性） 1.1 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合 烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结 构功能损坏→细胞死亡 N N HN N O N NH2 H3C CH3 H2N N HN O NH2 N N + CH3 + CH3 + 1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤

Temozolomide(1990后) H.C NH2 H20 +HC NN DNA +C0 NH> CHa-DNA+N2 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高E,可进入CNS,DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子 CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O-MeG-T,不断切除错误的T, 置换为T,死循环→激活细胞周期中止(MMRs活性低的细胞系对Temozolomidei耐受) MMRs活性缺失时：细胞释放O-alkylgunine-DNA-alkyltransferase,定量清除O的药 物修饰→耐药性

Temozolomide（1990后） N N N N N O H3C O NH2 NH N N HN N H3C O NH2 + CO2 H2O N H3C + N NH2 HN N O NH2 + DNA CH3 -DNA + N2 治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F, 可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子 CO2和N2推动反应 机理推测： DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6 -MeG-T，不断切除错误的T, 置换为T,死循环→激活细胞周期中止 （MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受） MMRs活性缺失时：细胞释放O6 -alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药 物修饰→耐药性

HO HgC CH3 01 HO OH Guanine ET-743,Yondelis,使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期(nonp53-dependent apotosis)和TC-NER途径，形成失活的核酸酶 /ET-743/DNA复合物→无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合 成抑制； 抑制c-jun,c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDRI(multidrug resistance gene,MDRI)的转录活性

N N HO O CH3 CH3 OH H H H CH3 O O O S NH HO O H3C O H3C O O H3C ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲 抑制细胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径，形成失活的核酸酶 /ET-743/DNA复合物→无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合 成抑制； 抑制c-jun, c-fos等基因表达 选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性

1.1.2氮芥类 不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。 OH CH3 Chlorambucil,苯环 氮芥 吸电子基降低CI活 chlormethine 性，药效最慢，毒 性最小 发现源于芥 dnIi入ITt人HIovonn G 子气，淋巴 抑制，白血 DNA 球明显减少。 IIUIVIUI工I G C 毒性大， 複製点 DNA水平无 选择性 A、服嘌呤G、鸟嘌岭T、胸腺安贮C、跑哈吃 烧化剂在鸟瞟吟与鸟嘌令之间有如交缝一样结合，·使DNA的复制安到阻断 癌细胞的增殖受到抑制

1.1.2 氮芥类 不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。 耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。 N Cl Cl CH3 氮芥 chlormethine N O Cl OH Cl Chlorambucil,苯环 吸电子基降低Cl活 性，药效最慢，毒 性最小 发现源于芥 子气，淋巴 抑制，白血 球明显减少。 毒性大， DNA水平无 选择性