中国科学技术大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）Chapter 7 作用神经系统的药物（中枢神经系统 CNS）

作用神经系统的药物 ·镇定催眠药Sedative-.hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist 。 抗精神病药antipsychotic drugs 经典classical antipsychotic drugs 非经典atypical antipsychotic drugs 抗抑郁药antidepressant drugs 抗焦虑药、抗躁狂药antianxiety drugs/antimanic drugs 抗帕金森病药anti-Parkinson's Disease Drugs 抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer's Disease Drugs

作用神经系统的药物 • 镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist • 抗精神病药antipsychotic drugs 经典 classical antipsychotic drugs 非经典 atypical antipsychotic drugs • 抗抑郁药antidepressant drugs • 抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs • 抗帕金森病药 anti-Parkinson’s Disease Drugs • 抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer’s Disease Drugs

L.镇静催眠药Sedative-hypnotics 1st generation:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫 H30 NH-CH3 2nd generation:Benzodiazepines 1960s发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松 弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓母核。 Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发现 3rd generations:Pyrrolidones Imidazo Pyridines 1990s,现主要使用。 CH3 Zopiclone佐匹克隆 Zolpidem唑吡旦 催眠作用迅速，提高睡 tp-2.5h,撤药无反弹作 眠质量 用，副作用小

1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics N + N O - NH Cl CH3 NH N H O O O H3C N O N N N N N O O Cl H3C 1 st generation: barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫 2 nd generation: Benzodiazepines 1960s 发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松 弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓母核。 Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸运发现 N N N O H3C CH3 H3C CH3 3 rd generations: Pyrrolidones & Imidazo Pyridines 1990s, 现主要使用。 Zopiclone佐匹克隆 催眠作用迅速，提高睡 眠质量 Zolpidem唑吡旦 t1/2=2.5h， 撤药无反弹作 用，副作用小

苯二氮卓类药物的作用机理 Choride ion channel 中枢神经抑制性递质y-氨基丁酸 (GABA,介导40%的抑制性神经 传导，受体三种亚型：GABAA, GABAB,GABAc),作用于 BZR ligands GABAA GABA受体（配体依赖性C通道）， Agonists Agonists Antagonists Antagonists GABA Bicuculline 使与其偶联的C通道开放增多， Inverse agonists Muscimol THIP C进入细胞内增加，产生超极化 Membrane 而致中枢神经系统抑制。 】 ● 苯二氨卓受体与GABAA受体的c亚 基复合 当苯二氨卓类药物占据苯二氮卓受 体时，促进GABA与其受体的结合， ● 使C1通道开放的频率增加，产生 Barbiturates Phenobarbita 中枢抑制的药理作用。 Convulsants Pentobarbital Picrotoxin Barbital GABAA agonist t-butylbicyclophosphorothionate (TBPS) isopropylbicyclophosphate(IPPO) 苯二氮卓受体：BZ,（nonsedative)), Pentylenetetrazole BZ2(镇静催眠)

苯二氮卓类药物的作用机理 • 中枢神经抑制性递质－氨基丁酸 （GABA, 介导40%的抑制性神经 传导，受体三种亚型：GABAA， GABAB ， GABAC），作用于 GABA受体（配体依赖性Cl-通道）， 使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化 而致中枢神经系统抑制。 • 苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚 基复合 • 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受 体时，促进GABA与其受体的结合， 使Cl-通道开放的频率增加，产生 中枢抑制的药理作用。 • GABAA agonist • 苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative), BZ2 (镇静催眠） BZ1/2

苯二氮卓类催眠镇静药 Chlordiazepo CH3 xide(又名 NHCH3 地西泮Diazepam 利眠宁 (又名安定 Librium)是 SAR Valium),活性高， 本类中第一 合成简单，毒性低， 个用于临床 代谢生成Oxazepam, 的药物 活性类似，副作用 (1960s), 更低 副作用小 R R2 R3 Ra Names R吸电子越 H H H NO2 0 硝西泮 强，活性增 H H CI NO2 0 氯硝西泮 强 (CH2)2N(C2Hs)2 H F CI 0 氟西泮 CH; H F CI 0 氟地西泮 CH2 H F CI 0 氟托西泮 H OH H CI 0 奥沙西泮 CH; OH H CI 0 替马西泮 H OH CI CI 0 劳拉西泮 CH2CF3 H F CI 夸西泮

N Cl N NHCH3 O N Cl N CH3 O Chlordiazepo xide（又名 利眠宁 Librium）是 本类中第一 个用于临床 的药物 （1960s）， 副作用小 SAR 地西泮Diazepam （又名安定 Valium），活性高， 合成简单，毒性低， 代谢生成Oxazepam, 活性类似，副作用 更低 苯二氮卓类催眠镇静药 R1 R2 R3 R4 X Names H H H NO2 O 硝西泮 H H Cl NO2 O 氯硝西泮 (CH2 )2N(C2H5 )2 H F Cl O 氟西泮 CH3 H F Cl O 氟地西泮 CH2 H F Cl O 氟托西泮 H OH H Cl O 奥沙西泮 CH3 OH H Cl O 替马西泮 H OH Cl Cl O 劳拉西泮 CH2CF3 H F Cl S 夸西泮 N R N 4 R1 X R2 R3 1 3 5 7 R4吸电子越 强，活性增 强 A B C

苯二氮卓类药物的发展及结构类型 -CH3 咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam 在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定 在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用 性及与受体亲合力，作用增强 短，碱性较强 R R2 Names H H 艾司唑仑Estazolam CH; H 阿普唑仑Alprazolam CH3 Ci 三唑仑Triazolam

苯二氮卓类药物的发展及结构类型 R1 R2 Names H H 艾司唑仑Estazolam CH3 H 阿普唑仑Alprazolam CH3 Cl 三唑仑Triazolam N N N Cl N R2 R1 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定 性及与受体亲合力，作用增强 N Cl N F CH3 N N O N 2N Cl O N CH N N CH3 咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用 短，碱性较强

3 在4,5位上拼 合四氢噁唑 环，得生物 前体药物 R1 R2 R2 R3 R4 Names CH H CI H 噁唑仑 R Names Oxazolam H F Br H 卤噁唑仑 C,Hs 依替唑仑Etizolam Haloxazolam H CI CI H 氯噁唑仑 Br 溴替唑仑Brotizolam Cloxazolam CH CI CI H 美沙唑仑 Mexazolam 以噻吩代替苯环，保留安定作用 CI CH,CH,OH 氟他唑仑 Flutazolam

R1 R2 R3 R4 Names CH3 H Cl H 噁唑仑 Oxazolam H F Br H 卤噁唑仑 Haloxazolam H Cl Cl H 氯噁唑仑 Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑仑 Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑仑 Flutazolam O R1 N O N R4 R3 R2 在4, 5位上拼 合四氢噁唑 环，得生物 前体药物 N N Cl H3 C S R N N R Names C2H5 依替唑仑Etizolam Br 溴替唑仑Brotizolam 以噻吩代替苯环，保留安定作用

苯二氮卓类药物的结构类型

苯二氮卓类药物的结构类型 C A B CH3 N N Cl N F N N Cl N R2 R1 N 9 8 7 6 5 4 3 2 1 N N 1' 2' 3' 4' 5' 6' R2 N R N 3 R4 O O R1 N R N 4 R1 X R2 R3 S R H3C N N Cl N N

苯二氮卓类药物的构效关系 A环 7位引入吸电子取 代基，活性增 强， 3位取代手性中心与B NO2 CF3> 环构象，取代基为平 Br Cl 在6、8或9位引入 伏键的对映体活性强 这些取代基则 活性降低； 苯环被其他芳杂环 B环 如噻吩、吡啶 *是活性必需结构 等取代，仍有 1位N上可以引入甲基、二 较好活性，其 乙胺乙基、环丙甲基等 他芳杂环活性 基团 下降 火2位羰基氧以硫取代，或变 为甲胺基，活性下降 C环 *3位引入羟基使毒性下降 女是活性必需结构 *4,5位双键饱和，活性下降 *2'位引入吸电子基，活性增强 *5位苯环专属性很高，代以 CI>F>Br>NO2>CF3>H 其他基团则活性降低 *其他取代基无论引入到2’、3或4？ *1,2位或4,5位拼合杂环可 位，均使活性降低 提高活性

苯二氮卓类药物的构效关系 ① N N O A B C 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1' 2' 3' 4' 5' 6' A环 7位引入吸电子取 代基，活性增 强， NO2﹥CF3﹥ Br﹥Cl 在6、8或9位引入 这些取代基则 活性降低； 苯环被其他芳杂环 如噻吩、吡啶 等取代，仍有 较好活性，其 他芳杂环活性 下降 B环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 1位N上可以引入甲基、二 乙胺乙基、环丙甲基等 基团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变 为甲胺基，活性下降 ＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以 其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可 提高活性 C环 ＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’ 位，均使活性降低 3位取代手性中心与B 环构象，取代基为平 伏键的对映体活性强

苯二氮卓类药物的代表药物 CH3 N*.CH3SO4 NHCH3 (CH3)2SO4 Fe,HCI CH3C6H5 C2H5OH CH3 CH3 N-COCH2CI CICH2COCI C (CH26N4HCI C6H12 CH3OH Diazepam的合成路线

苯二氮卓类药物的代表药物 + N N CH3 O Cl CH3OH C (CH2)6N4 HCl l N C O CH3 COCH2Cl C6H12 ClCH2COCl Cl NHCH3 C O C2H5OH Fe, HCl CH3SO4 - O N Cl CH3 CH3C6H5 (CH3)2SO4 O N Cl N N N N Diazepam的合成路线

理化通性 苯二氮卓类药物的体内代谢 CH3 NH HO-C CH3 0 空气中稳定，酸、碱中受热水解 例：地西泮Diazepam,口服后，胃 CH3 液中4,5位水解开环；肠道内又闭环 成原药。 CH3 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥 沙西泮仍有活性 氟马西尼Flumazenil 单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂 用于苯二氨卓类过量或中毒，及麻醉解除

苯二氮卓类药物的体内代谢 例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃 液中4，5位水解开环；肠道内又闭环 成原药。 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥 沙西泮仍有活性 N N CH3 Cl O H + H + OH - N NH CH3 Cl COOH C NH CH3 Cl O + H2NCH2COOH C N CH3 C O H2N Cl O 空气中稳定，酸、碱中受热水解 理化通性 N NH N H OH OH Cl OH N Cl N O CH3 O HO C O N N N O F CH3 O CH3 O 氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂， 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除