重庆医科大学：《中药药理学》课程教学课件（讲稿）第6章 中药毒理学

中药毒理学

中药毒理学

教学目标掌握中药毒理学的基本概念、基本特点、毒性分级和影响中药毒性的因素和控毒原则，熟悉中药毒理学的主要内容、毒性分型、中药毒理学研究主要实验类型了解中药毒理学的实验方法，不同成分的毒作用机制研究特点，中药毒性分析评价与管理

u 掌握中药毒理学的基本概念、基本特点、毒性分 级和影响中药毒性的因素和控毒原则。 u 熟悉中药毒理学的主要内容、毒性分型、中药毒 理学研究主要实验类型。 u 了解中药毒理学的实验方法，不同成分的毒作用 机制研究特点，中药毒性分析评价与管理。 教学目标

由于西药的毒副作用和化学合成新药的难度越来越大的浪耗时、耗资越来越多，世界上掀起了“回归大自然潮。中药、中成药受到世界各国的青，中药的疗效得到了进一步的认可。对中药认识上的误区灵芝片无毒性，无副作用“中药是纯天然物质，无病能健身”“中药有病能治病

由于西药的毒副作用和化学合成新药的难度越来越大， 耗时、耗资越来越多，世界上掀起了“回归大自然”的浪 潮。中药、中成药受到世界各国的青睐，中药的疗效得到 了进一步的认可。 对中药认识上的误区： l “中药是纯天然物质，无毒性，无副作用” l “中药有病能治病，无病能健身

国外历史上重大药害事件时间药物导致损害后果1890~1950年甘汞汞中毒死亡儿童约585人1900~1949年蛋白银银质沉着症约100人死亡1930~1960年醋酸轮中毒半数用药者（约1000人）死亡1922~1970年氨基比林粒细胞缺乏约2082人死亡1935~1937年二硝基酚白内障近万人失明，死亡9人1940年硫代硫酸金钠肝、肾、骨髓损伤约1/3用药者受损害1938年磺胺剂二甘醇肝、肾损伤约358人中毒，107人死亡1953年非那西汀肾损害、肾功能衰竭约2000人1954年二碘二乙基锡神经毒性中270人，死亡约110人1956~1961年沙立度胺海豹样畸形约10000人受害，死亡5000余人1967年氨苯恶隆味肺动脉高压70%用药者受损害1960年异丙肾上腺素气雾剂严重心律失常死亡3500人1963~1972年氧碘喹味引起亚急性脊髓视神经病中毒约7856人，死亡近1120人1933~1972年乙烯雕酚少女阴道腺癌约300人受损害1968~1979年普拉洛尔角膜、心包、黏膜损害约2257人受损害

国内十大药害事件事件损害原因后果胃痛、呕吐、浑身乏力，肾小管梅花K事件中毒128人非法添加的四环素成分功能障碍综合症关木通事件肾衰竭、尿道癌症马兜铃酸导致肾损害致病人数约10万人聚内烯酰胺水凝胶在体内降解成单体长症、感染、硬结、团块、质硬奥美定事件内烯酰胺，具有神经毒性、生殖毒性、发病率为7.75%变形、移位、残留等致癌性亮菌甲素注射液事“齐二药”以工业原料二甘醇冒充药肾功能急性衰竭13人死亡件用辅料丙二醇提取时非活性成分无法除尽，导致过致病人数难以估量，对中鱼腥草注射剂事件多种严重不良反应敏药制剂巨大打击胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、辛弗（欣弗）事件复泻、恶心、呕吐、过敏性休克未按批准的工艺参数灭菌病例93例，死亡11人肝肾功能损害操作失误致多个批次药品被硫酸长春130多位患者，受到严重的甲氨蝶吟事件四肢痛、之力、进而行走困难新碱污染，长春新碱注入体内后，对神经系统和行走功能损害身体的中神经系统造成严重损害博雅人免疫球蛋白南昌大学第二附属医院6例静注后死亡未知成谜事件死亡病例周身不适、恶心、胸闷、发冷、昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射叶、香迷、血压降低，甚至死15人患病，7人死亡刺五加注射液事件液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染亡血糖下降过快，严重低血糖，造11人患病，2人死亡（仅略糖脂宁事件非法添加“格列本脲”等化学药物成其心、肺、脑功能不可逆的损什地区）伤直至死亡

国内十大药害事件 事件 损害 原因 后果 梅花K事件 胃痛、呕吐、浑身乏力，肾小管 功能障碍综合症 非法添加的四环素成分 中毒128人 关木通事件 肾衰竭、尿道癌症 马兜铃酸导致肾损害 致病人数约10万人 奥美定事件 炎症、感染、硬结、团块、质硬、 变形、移位、残留等 聚丙烯酰胺水凝胶在体内降解成单体 丙烯酰胺，具有神经毒性、生殖毒性、 致癌性 发病率为7.75% 亮菌甲素注射液事 件 肾功能急性衰竭 “齐二药”以工业原料二甘醇冒充药 用辅料丙二醇 13人死亡 鱼腥草注射剂事件 多种严重不良反应 提取时非活性成分无法除尽，导致过 敏 致病人数难以估量，对中 药制剂巨大打击 辛弗（欣弗）事件 胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、 腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、 肝肾功能损害 未按批准的工艺参数灭菌 病例93例，死亡11人 甲氨蝶呤事件 四肢疼痛、乏力、进而行走困难 操作失误致多个批次药品被硫酸长春 新碱污染，长春新碱注入体内后，对 身体的中枢神经系统造成严重损害 130多位患者，受到严重的 神经系统和行走功能损害 博雅人免疫球蛋白 事件 静注后死亡 未知成谜 南昌大学第二附属医院6例 死亡病例 刺五加注射液事件 周身不适、恶心、胸闷、发冷、 呕吐、昏迷、血压降低，甚至死 亡 昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射 液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染 15人患病，7人死亡 糖脂宁事件 血糖下降过快，严重低血糖，造 成其心、肺、脑功能不可逆的损 伤直至死亡 非法添加“格列本脲”等化学药物 11人患病，2人死亡（仅喀 什地区）

反应停事件反应停（Thalidomide）反应停简介其他名称：沙利度胺、太胺呱啶酮、太谷山亚胺、太咪呱啶酮主要成分：α-苯茂二酰亚胺反映亭民药准字H30612福性状：片剂25mg×20片【成份]沙利度段，辅料分子式：C13H10N204乳胶、定、改晶纤维素、硬能线表，沙利度胺片功能主治：为一种镇静剂(sedative)，对于各型【性 树本品为白色或类白色片，麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛【适应链】用于控制窄型病THALIDOMIDETABLETS、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的我反应症，麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应694281700016不良反应：本品有强烈致畸作用（Teratogenic常州制药厂有限公司effect)，妊娠妇女禁忌(Contraindicationforpregnantwomen)。非麻风病病人不应使用此药、不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等

• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺、太胺呱啶酮、太谷山亚 胺、 太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂 • 分子式：C13H10N2O4 • 功能主治：为一种镇静剂(sedative)，对于各型 麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛 、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的 麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用， 可与抗麻风药同用以减少反应 • 不良反应：本品有强烈致畸作用(Teratogenic effect)，妊娠妇女禁忌(Contraindication for pregnant women)。非麻风病病人不应使用此药 。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛 、面部浮肿等。 反应停简介 反应停事件

反应停事件上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应(Pregnancyreaction），它成了"孕妇的理想选择"反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，其每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形(phocomelia)"。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名经过媒体的进一步披露，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙利度胺（Thalidomide）的销售者支付了赔偿

反应停事件 上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反 应(Pregnancy reaction)，它成了“孕妇的理想选择” 。 许 多 出 生 的 婴 儿 都 是 短 肢 畸 形 ， 形 同 海 豹 ， 被 称 为 “ 海 豹 肢 畸 形 （phocomelia）”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所 导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。 经过媒体的进一步披露，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关 机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众 的极大愤怒，并最终迫使沙利度胺（ Thalidomide ）的销售者支付了赔偿。 “反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应 停”，其每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要 医生处方就能购买到“反应停

反应停事件

反应停事件

反应停事件致病原因致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨酸其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会。The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatichydrolysis toproduce benzodiacylglutamicacid,which can infiltrate intotheplacenta and interfere with folic acid production,while lextrotatory do not.Thalidomide(R）-，镇定剂（S）-，使胎儿致畸致畸左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐不致畸右旋体：

反应停事件 致病原因 致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨酸， 其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会。 The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid, which can infiltrate into the placenta and interfere with folic acid production, while lextrotatory do not. 左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸 右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸

反应停事件美国女英雄一FrancesKelsey1960年9月，负责受理反应停上市申请的美国?FDA官员FrancesKelsey怀疑该药对孕妇有不良反应而影响胎儿的发育。尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现问题，但是FrancesKelsey坚持要更多的研究数据加以证明，妇女权益组织也纷纷向她施压，认为她不应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的良药上市。直至事件发生，美国因此而避免了短肢畸形婴儿的大量出生。为此，FrancesKelsey荣获了肯尼迪总统颁发V的奖章

反应停事件 美国女英雄—Frances Kelsey Ø 1960年9月，负责受理反应停上市申请的美国 FDA官员Frances Kelsey怀疑该药对孕妇有不 良反应而影响胎儿的发育。 Ø 尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药对 怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现问题，但是 Frances Kelsey坚持要更多的研究数据加以证 明，妇女权益组织也纷纷向她施压，认为她不 应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的良药上 市。 Ø 直至事件发生，美国因此而避免了短肢畸形婴 儿的大量出生。 Ø 为此， Frances Kelsey荣获了肯尼迪总统颁发 的奖章