华东理工大学：《药物化学》课程教学资源（课件讲稿）第六章 镇痛药 Analgesics

第入章镇痛药 Analgesics

第六章 镇痛药 Analgesics

一、概述 强阿片样镇痛药+ 辅助药物，吗啡 step 3 疼痛消失 step 2 弱阿片样镇痛药+ 疼痛持续或增强 非甾体抗炎药/ 可待因+阿司匹林 疼痛持续或增强 step 1 疼痛发生 非甾体抗炎药 阿司匹林等

step 3 疼痛消失 step 2 疼痛持续或增强 疼痛持续或增强 step 1 疼痛发生 非甾体抗炎药 阿司匹林等 弱阿片样镇痛药+ 非甾体抗炎药/ 可待因+阿司匹林 强阿片样镇痛药+ 辅助药物， 吗啡 一、概述

二、镇痛药的分类 HO >天然镇痛药：阿片生物碱类（吗啡等）； > 半合成镇痛药和拮抗剂：烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮等； >合成镇痛药： 吗啡喃类：左啡诺、布托啡诺； 苯吗喃类：非那左辛、喷他佐辛； 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮； 氨基四氢萘类：地佐辛； 环己烷衍生物：曲马朵； 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、内啡肽、 强啡肽及其合成类似物

天然镇痛药：阿片生物碱类（吗啡等）；  体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、内啡肽、 强啡肽及其合成类似物 合成镇痛药： 吗啡喃类：左啡诺、布托啡诺； 苯吗喃类：非那左辛、喷他佐辛； 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮； 氨基四氢萘类：地佐辛； 环己烷衍生物：曲马朵；  半合成镇痛药和拮抗剂：烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮等； O N HO OH CH3 二、镇痛药的分类

一 阿片生物碱类 阿片(opium)是罂粟科植物一罂粟的未成熟的蒴 果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状 物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分

阿片（opium）是罂粟科植物—罂粟的未成熟的蒴 果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状 物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。 一、阿片生物碱类

吗啡的应用和研究历史 ●1806年Surturner首次分离得到吗啡， 后命名为Morphine（Morpheus,梦神)； ●1847年确定吗啡的分子式。 ●1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构； ●1952年Gates和Tschudi完成吗啡的化学全合成工作。 ●1968年确定吗啡的绝对构型

吗啡的应用和研究历史 1806年 Surtürner首次分离得到吗啡， 后命名为Morphine（Morpheus，梦神）； 1847年确定吗啡的分子式。 1923年 Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构； 1952年 Gates和Tschudi完成吗啡的化学全合成工作。 1968年确定吗啡的绝对构型

吗啡结构的剖析 左旋吗啡：含有5个手性中心： CH3 (5R,6S,9R,13S和14R) 16 D 10 B/C环呈顺式，C/D环呈反 4 式，C/E环呈顺式； 。质子化状态时的构象成三维的 “T”形。 6 酸碱两性：N甲基叔胺酚羟基 HO 多氢菲 OH ● 对酸性条件敏感：烯丙醇结构/ 氧桥结构

吗啡结构的剖析 A B C D E 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 多氢菲 N CH3 O HO OH  左旋吗啡：含有5个手性中心： （5R,6S,9R,13S和14R）  B／C环呈顺式，C／D环呈反 式，C／E环呈顺式；  质子化状态时的构象成三维的 “T”形。  酸碱两性: N-甲基叔胺/酚羟基  对酸性条件敏感: 烯丙醇结构/ 氧桥结构

吗啡的代谢 CH3 N-CH3 葡糖醛酸苷化 无活性代谢物 HO OH RO OH R=葡萄糖醛酸 N-脱甲基 CYP450(02) 葡糖醛酸苷化 H N-CH3 活性代谢物 HO OR HO OH R=葡萄糖醛酸

O HO OH N CH3 H O RO OH N CH3 H O HO OH N H H O HO OR N CH3 H R=葡萄糖醛酸 CYP450(O2) N-脱甲基 葡糖醛酸苷化 葡糖醛酸苷化 R=葡萄糖醛酸 吗啡的代谢 无活性代谢物 活性代谢物

早期对吗啡的结构修饰 叔氨基 H3C 氢原子 8 14 酚羟基 双键 醚键 醇羟基

O HO OH N H H H H3C C 7 8 14 早期对吗啡的结构修饰 酚羟基 醇羟基 双键 氢原子 醚键 叔氨基

吗啡的衍生物 N-CH3 BAYER Send for samples PHARMACEUTICAL ASPIRIN and Literature to PRODUCTS RO OR HEROIN R R CH3 H 可待因 C2H5 H 乙基吗啡 CH2 异可待因 FARBENFABRIKEN OF 40 STONE STREET COCH2 COCH2 海洛因 ELBERFELD CO NEW YORK. 每年6月26日，“反麻醉 2008年6月1日，《中华人 品的滥用和非法贩运国 际日”（即“国际禁毒日 民共和国禁毒法》实施

O RO OR' N CH3 R R' CH3 H 可待因 C2H5 H 乙基吗啡 H CH3 异可待因 COCH3 COCH3 海洛因 吗啡的衍生物 ●2008年6月1日，《中华人 民共和国禁毒法》实施。  每年6月26日，“反麻醉 品的滥用和非法贩运国 际日”(即“国际禁毒日 ”)

二、合成镇痛药： (一)、哌啶类(Piperidines): OH 4-苯基哌啶类/4-苯氨基哌啶类 B 吗啡 CH3 哌替啶 CH3 典型的u受体激动剂，镇 痛作用相当于吗啡的 R 1/6~1/8,作用时间较短 R=H.X=CO2C2H5

吗啡 N R CH3 X R=H，X=CO2C2H5 A +N O OH H H CH3 OH E D C B 二、合成镇痛药： （一）、哌啶类（Piperidines）： 4-苯基哌啶类/4-苯氨基哌啶类 N O O CH3 CH3 哌替啶 典型的μ受体激动剂,镇 痛作用相当于吗啡的 l / 6 ~l/ 8 ,作用时间较短