《临床试验设计与统计分析》 第三章 随机对照试验和随机化方法

随机对照试验和随机化方法 邓伟 2004.11

1 随机对照试验和随机化方法 邓 伟 2004.11

原则和要素 实验设计三原则 口随机:保证受试者情况在各组间的均衡性 口对照:去除随机变异和其他非研究因素的影响,凸 显研究药物的效果 口重复:充足的样本量,保证能检出的确存在的差异 临床试验要求相同

2 原则和要素 ◼ 实验设计三原则 ❑ 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 ❑ 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸 显研究药物的效果 ❑ 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异 ◼ 临床试验要求相同

对照的必要性 没有比较就没有鉴别 是比较的基础,说明假设是否正确: 口有人研究假药镇痛的效果达60%-70% 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚:个 体差异和影响因素不同 a白细胞计数在一天中的波动 口5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验:有效 率8%-85%——病例选择:病情发展程度、好转标 准 a脉络宁疗效的变异:60%-92%

3 对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ◼ 是比较的基础,说明假设是否正确： ❑ 有人研究假药镇痛的效果达60%-70% ◼ 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚：个 体差异和影响因素不同 ❑ 白细胞计数在一天中的波动 ❑ 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效 率8%-85%——病例选择：病情发展程度、好转标 准 ❑ 脉络宁疗效的变异：60%-92%

对照的必要性 --没有比较就没有鉴别 ■疾病的自愈倾向 口感冒、哮喘等 100名感冒患者 服用感冒药A1周后观察:体温 体温、鼻塞流涕情况 下降和鼻塞流涕 缓解状况 结论:该药能有效治疗感冒,改善鼻塞流涕状况

4 对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别 ◼ 疾病的自愈倾向 ❑ 感冒、哮喘等 100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况 1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况 服用感冒药A 结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况

常用的对照 空白对照:试验组用新药(疗法),对照组不给 任何药物或处理,易导致心理差异 安慰剂对照:试验组用新药(疗法),对照组给 安慰剂(与试验药性状相同但不含有效成分) 其他有效药物对照:试验组用新药(疗法),对 照组给原有的有效药物或疗法 自身对照:前后:时间问题; 其它:历史对照、文献对照(缺乏可比性:病人 来源和试验条件)

5 常用的对照 ◼ 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给 任何药物或处理，易导致心理差异 ◼ 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给 安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） ◼ 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对 照组给原有的有效药物或疗法 ◼ 自身对照：前后：时间问题； ◼ 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人 来源和试验条件）

随机化原则 Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。 随机化的目的 ¤通过随机,均衡干扰因素的影响,使试验组和对照 组具有可比性,避免主观安排带来的偏性: 随机化是统计分析的基础

6 随机化原则 ◼ Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。 ◼ 随机化的目的： ❑ 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性； ❑ 随机化是统计分析的基础

随机化原则 总体的每一个观察单位都有同等的机会被 选入样本中来,并有同等的机会进行分组 (这里的总体是符合根据假设规定的入选标 准的有限总体) 随机≠随便 口病人的选择性:对医院、治疗医生、药物 口医生的选择性:对病人分组 ¤其他:疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 后果:影响疗效的判断;由于不随机,各组差 异不符合概率论和统计学原理,使统计学检验 结果无效

7 随机化原则 ◼ 总体的每一个观察单位都有同等的机会被 选入样本中来，并有同等的机会进行分组。 （这里的总体是符合根据假设规定的入选标 准的有限总体） ◼ 随机≠随便 ❑ 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 ❑ 医生的选择性：对病人分组 ❑ 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 ❑ 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差 异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验 结果无效

■英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核 ■支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Sk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果 尽管有阻力,仍有14的人得到了随机化 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度使之成为确定药物疗效的标准方法

8 ◼ 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核 ◼ 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法 ◼ 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果- --尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化 ◼ 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度.使之成为确定药物疗效的标准方法

感冒的例子 设计: 服用药物A Iw后体温下降,症状缓解 200名感随 冒患者机 不服用药物A—→1W后体温下降,症状缓解 分析 服药组100人 1天后体温降至正常 治疗前症状差别无 治疗1天时体温差 统计学意义 别有统计学意义 不服药组100人 3天后体温降至正常 结论:

9 感冒的例子 200名感 冒患者 服用药物A 1W后体温下降，症状缓解 不服用药物A 1W后体温下降，症状缓解 随 机 服药组100人 不服药组100人 治疗前症状差别无 统计学意义 治疗1天时体温差 别有统计学意义 1天后体温降至正常 3天后体温降至正常 分析： 设计： 结论：

随机化准备 病人的代表性:明确诊断 ■进入和排除标准 征得医师和病人同意随机化 在临床试验中的一些要求: 口试验开始前应准备好随机安排表(随机数字表) 口随机安排表应可以重现 口必须严格遵照随机安排表 10

10 随机化准备 ◼ 病人的代表性：明确诊断 ◼ 进入和排除标准： ◼ 征得医师和病人同意随机化 ◼ 在临床试验中的一些要求： ❑ 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） ❑ 随机安排表应可以重现 ❑ 必须严格遵照随机安排表