南方医科大学：《生物化学》课程教学资源（讲义）非小细胞肺癌的靶向药物治疗

非小细胞肺癌的靶向药物治疗 非小细胞肺糖的形成与多种致癌突变密切相关，如EGFR突变、ALK重排、C-MET扩增、PD 1PD-L1诵路特续激活等。 由于EGFR、ALK的靶向药物、抗血管生成药物及PD-1PD-L1抑制剂高效、低毒、特异性 强的特点，在非小细胞肺癌患者的治疗中取得了显著的进展。本文对近几年批准上市 NSCLC靶向治疗药物进行详细介绍。 非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，约占肺癌总数的80%~85%。我国恶 性肿瘤发病率及死亡率占第1位的均为肺癌。 近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的研发，分子靶向治疗给患者带来了新的福音 可改善患者预后并提高其生存期，成为治疗非小细胞肺癌的中坚力量。目前，已有5类非小 细胞肺癌的靶向药物经FDA或CFDA批准上市，他们分别是：a.针对EGFR的酪氨酸激酶 抑制剂(TK),简称为EGFR-TKI、b.针对ALK的抑制剂、c.针对VEGF的靶向药物、d.针 对VEGFR2的靶向药物以及e,免疫治疗药物， EGFR-TKI 在非小细胞肺癌志者中，EGFR突变通常发生在外显子18-21，其中第19外显子缺失以及 第1外显子点突查是最常见的G「R敏感突变。在中国的NSCLC患者中EGFR总突变 约为30% 第一代EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼是FDA批准上市的两个可逆性第一代EGFR-TKI,主要用于治疗伴有 EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 埃克替尼是我国自主研发的第一个EGFR-TKI,也是全球第三个上市的EGFR-TK。 大多数患者在服用EGFR-TKI几个月后会出现疾病继续恶化的情况，EGFR-TK的疗效下降， 这种现象称为获得性耐药。获得性耐药的主要机制是EG「R受体酪氨酸激酶区域的外显子20 再次点突变(EGFR-T79ON ,该突变能增强EGFR对ATP的亲和力，降低EGFR-T的竟争 力，大约有5 0%志者的耐药由此突变引起。其他可能机制为c-MET基因扩增，或者偶发性的 非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。 第二代EGFR-TKI 针对第一代EGER-TKI的耐药问研容人品研发了全新的第一代EGFR抑制剂 —阿法 替尼。其不仅能抑制EGFR突变体外】 还能同时抑制耐药的EGFR-T79OM突变体 第三代EGFR.TKI 由于获得性耐药， 一线接受EGFR-TKNI治疗的EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，通

非小细胞肺癌的靶向药物治疗 非小细胞肺癌的形成与多种致癌突变密切相关，如 EGFR 突变、ALK 重排、c-MET 扩增、PD- 1/PD-L1 通路持续激活等。 由于 EGFR、ALK 的靶向药物、抗血管生成药物及 PD-1/PD-L1 抑制剂高效、低毒、特异性 强的特点，在非小细胞肺癌患者的治疗中取得了显著的进展。本文对近几年批准上市的 NSCLC 靶向治疗药物进行详细介绍。 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，约占肺癌总数的 80%~85%。我国恶 性肿瘤发病率及死亡率占第 1 位的均为肺癌。 近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的研发，分子靶向治疗给患者带来了新的福音， 可改善患者预后并提高其生存期，成为治疗非小细胞肺癌的中坚力量。目前，已有 5 类非小 细胞肺癌的靶向药物经 FDA 或 CFDA 批准上市，他们分别是：a. 针对 EGFR 的酪氨酸激酶 抑制剂（TKI），简称为 EGFR-TKI、b. 针对 ALK 的抑制剂、c. 针对 VEGF 的靶向药物、d. 针 对 VEGFR2 的靶向药物以及 e. 免疫治疗药物。 EGFR-TKI 在非小细胞肺癌患者中，EGFR 突变通常发生在外显子 18~21，其中第 19 外显子缺失以及 第 21 外显子点突变是最常见的 EGFR 敏感突变。在中国的 NSCLC 患者中，EGFR 总突变率 约为 30%。 第一代 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼是 FDA 批准上市的两个可逆性第一代 EGFR-TKI，主要用于治疗伴有 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。 埃克替尼是我国自主研发的第一个 EGFR-TKI，也是全球第三个上市的 EGFR-TKI。 大多数患者在服用 EGFR-TKI 几个月后会出现疾病继续恶化的情况，EGFR-TKI 的疗效下降， 这种现象称为获得性耐药。获得性耐药的主要机制是 EGFR 受体酪氨酸激酶区域的外显子 20 再次点突变（EGFR-T790M），该突变能增强 EGFR 对 ATP 的亲和力，降低 EGFR-TKI 的竞争 力，大约有 50%患者的耐药由此突变引起。其他可能机制为 c-MET 基因扩增，或者偶发性的 非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。 第二代 EGFR-TKI 针对第一代 EGFR-TKI 的耐药问题，研究人员研发了全新的第二代 EGFR 抑制剂———阿法 替尼。其不仅能抑制 EGFR 突变体外，还能同时抑制耐药的 EGFR-T790M 突变体。 第三代 EGFR-TKI 由于获得性耐药，一线接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 基因敏感突变的非小细胞肺癌患者，通

常会在6-12个月内失去作用。由于阿法替尼对EGFR-T790M和野生型EGFR的选择性不 佳，不良反应明显。因此为了解决EGFR-T79OM选择性问题，第三代EGFR-TK1,也就是奥 西替尼于2015年11月13日获得FDA的批准 用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790 突变阳性NSCLC。奥西替尼对EGFR-T79OM阳性NSCLC患者的脑转移具有良好的抑制作 用。 ALK阳性的晚期NSCLC靶向治疗 约有2%~7%的非小细胞肺癌患者中存在ALK基因重排，ALK基因通过与EML4基因融合形成 EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能失调，ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个NSCC 治疗的重要靶点，它的发现促进了NSCLC分子靶向药物的研发。 第一代ALK抑制剂 克唑替尼。2011年，NCCN和ESMO同时推荐ALK阳性NSCLC一线治疗药物 首选克唑 尼。2013年，我国CFDA批准了克唑替尼作为用于晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治 疗药物。 第一代A!K抑制刻 尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反映良好，但这部分患者往往在治疗中会出现 耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统复发转移较常见。第二代AL 抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，因此能够抑制克唑替尼继 发耐药性突变。 色瑞替尼：由诺华制药有限公司开发研制，于2014年4月经FDA批准上市，用于治疗ALK 阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性NSCLC患者， 艾乐替尼：这是另一个上市的第二代ALK抑制剂.其抑制RET,但不抑制MET和ROS1。 2014年7月率先在日本上市。 抗血管生成药物治疗晚期NSCLC 新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿璃发生、发展和转移 从而达到治疗的目的。VEGE/EGER是一组影响血管生成的重要的配体和受体.其在多种肿 瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制VEGF与VEGFR结合阻断下游通路的激活 抑制新生血管的生成， 从而抑制肿瘤生长。目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单 抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子(VEG) 结合，并抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体-Ft-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生 物活性而减少了肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是一种重组19G1单克隆抗体，它可以与胞外结构阔的血管内皮生长因子受体2

常会在 6~12 个月内失去作用。由于阿法替尼对 EGFR-T790M 和野生型 EGFR 的选择性不 佳，不良反应明显。因此为了解决 EGFR-T790M 选择性问题，第三代 EGFR-TKI，也就是奥 西替尼于 2015 年 11 月 13 日获得 FDA 的批准，用于治疗局部晚期或转移性 EGFR-T790M 突变阳性 NSCLC。奥西替尼对 EGFR-T790M 阳性 NSCLC 患者的脑转移具有良好的抑制作 用。 ALK 阳性的晚期 NSCLC 靶向治疗 约有 2%~7%的非小细胞肺癌患者中存在 ALK 基因重排，ALK 基因通过与 EML4 基因融合形成 EML4-ALK 基因，导致 ALK 激酶功能失调。ALK 融合基因是继 EGFR 之后发现的另一个 NSCLC 治疗的重要靶点，它的发现促进了 NSCLC 分子靶向药物的研发。 第一代 ALK 抑制剂 克唑替尼。2011 年，NCCN 和 ESMO 同时推荐 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗药物，首选克唑替 尼。2013 年，我国 CFDA 批准了克唑替尼作为用于晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 的一线治 疗药物。 第二代 ALK 抑制剂 尽管 ALK 阳性 NSCLC 患者对克唑替尼的初始反映良好，但这部分患者往往在治疗中会出现 耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统复发转移较常见。第二代 ALK 抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，因此能够抑制克唑替尼继 发耐药性突变。 色瑞替尼：由诺华制药有限公司开发研制，于 2014 年 4 月经 FDA 批准上市，用于治疗 ALK 阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性 NSCLC 患者。 艾乐替尼：这是另一个上市的第二代 ALK 抑制剂，其抑制 RET，但不抑制 MET 和 ROS1。 2014 年 7 月率先在日本上市。 抗血管生成药物治疗晚期 NSCLC 新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移， 从而达到治疗的目的。VEGF/VEGFR 是一组影响血管生成的重要的配体和受体，其在多种肿 瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制 VEGF 与 VEGFR 结合阻断下游通路的激活， 抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单 抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF） 结合，并抑制 VEGF 与其位于内皮细胞上的受体-Flt-1 和 KDR 相结合。通过使 VEGF 失去生 物活性而减少了肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是一种重组 IgG1 单克隆抗体，它可以与胞外结构阈的血管内皮生长因子受体 2

(VEGFR22)结合，阻断VEGF与其受体的结合，从而达到抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤 组织的血供，达到抑制肿痛生长、转移的目的。 重组人血管内皮抑制素（恩度） 重组人血管内皮抑制素是我国学者自主研发生产出来的一种特异性抑制血管内皮细胞增殖 和肿瘤增长的！类新药。恩度通过特异性作用于新生血管内皮细胞，并抑制其迁移、诱导其 调亡，从而发挥抗血管生成作用：另外，恩度还能通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子 的表达及蛋白水解酶的活性。 多靶点发挥抗血管生成作用间接导致肿瘤休眠或缩退。 PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的应用 肿瘤免疫治疗是通过增强机体免疫系统提高抗肿癌的免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。 PD-1/PD-L1是当前肿瘤免疫治疗的研究热点。PD-1主要表达于T细胞表面，可以调节T细 胞的活性及增殖PD-1的配体PD-L1表达于多种肿瘤细 胞上。在肿瘤微环境中，PD-1PD L1信号通路持续激活可使T细胞免疫效应降低，导肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤生长。多 种恶性肿瘤如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等均通过表达PD-L1来诱导形成免 疫抑制性的微环境，逃避机体的抗肿痛免疫效应。阻断PD-1VPD-L1通路的靶向免疫治疗成 为目前肿瘤学领域的重要研究之一 Nivolumab和Pembrolizumab是一种人源化拮抗PD1的gG4抗体，可以阻断PD1与PD L1的结合，从而起到抗肿瘤的作用。其在NSCLC患者的治疗中表现出令人惊喜的疗效及良 好的耐受性，也提示免疫治疗可以作为一种安全而有效的治疗方式，将其与其他治疗方式 (放疗、化疗、分子靶向治疗)一起应用于NSCLC的多线治疗中。 结语 肺癌死亡率居于恶性肿瘤之首，基于传统细胞毒类药物，肺癌治疗虽然也取得了一定的疗效 但是其生存期普遍较短、治疗效果差。目前针对驱动非小细胞肺癌形成的一系列基因突变， EGFR-TKI、ALK抑制剂、血管内皮抑制剂及免疫靶向药PD-1/PD-L1抑制剂相继上市，使得 NSCLC志者的生存期延长、生活质量进一步提高

（VEGFR2）结合，阻断 VEGF 与其受体的结合，从而达到抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤 组织的血供，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。 重组人血管内皮抑制素（恩度） 重组人血管内皮抑制素是我国学者自主研发生产出来的一种特异性抑制血管内皮细胞增殖 和肿瘤增长的Ⅰ类新药。恩度通过特异性作用于新生血管内皮细胞，并抑制其迁移、诱导其 凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，恩度还能通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子 的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或缩退。 PD-1/PD-L1 抑制剂在非小细胞肺癌中的应用 肿瘤免疫治疗是通过增强机体免疫系统提高抗肿瘤的免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。 PD-1/PD-L1 是当前肿瘤免疫治疗的研究热点。PD-1 主要表达于 T 细胞表面，可以调节 T 细 胞的活性及增殖；PD-1 的配体 PD-L1 表达于多种肿瘤细胞上。在肿瘤微环境中，PD-1/PD￾L1 信号通路持续激活可使 T 细胞免疫效应降低，导肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤生长。多 种恶性肿瘤如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等均通过表达 PD-L1 来诱导形成免 疫抑制性的微环境，逃避机体的抗肿瘤免疫效应。阻断 PD-1/PD-L1 通路的靶向免疫治疗成 为目前肿瘤学领域的重要研究之一。 Nivolumab 和 Pembrolizumab 是一种人源化拮抗 PD1 的 IgG4 抗体，可以阻断 PD1 与 PD￾L1 的结合，从而起到抗肿瘤的作用。其在 NSCLC 患者的治疗中表现出令人惊喜的疗效及良 好的耐受性，也提示免疫治疗可以作为一种安全而有效的治疗方式，将其与其他治疗方式 （放疗、化疗、分子靶向治疗）一起应用于 NSCLC 的多线治疗中。 结语 肺癌死亡率居于恶性肿瘤之首，基于传统细胞毒类药物，肺癌治疗虽然也取得了一定的疗效， 但是其生存期普遍较短、治疗效果差。目前针对驱动非小细胞肺癌形成的一系列基因突变， EGFR-TKI、ALK 抑制剂、血管内皮抑制剂及免疫靶向药 PD-1/PD-L1 抑制剂相继上市，使得 NSCLC 患者的生存期延长、生活质量进一步提高