《药剂学》课程教学课件（讲稿）第十四章 靶向制剂

2019/6/19 工业药剂学 14.1述 142被动靶向制剂 第十四章靶向制剂 14.3主动靶向制剂 14.4物理化学轮向制剂 王萌 141机远 14,1机远 程向制剂又称把向给药系统 靶向制剂的分类： 酒过适当的载体使药物遮择性拍浓集于变都位的一类 (一）技截体的种类 1、拉子性象体撒教传抽系统 靶部位。靶组织、花器官、靶细电或细散内 钠米级和微米级子，由天然或合成的高分子材料形成。 某占. 囊、微球、钠米 乳剂、活性炭等。 四要素： 、分性体 定位、浓基、控产、无连可生物晓經 生 聚赫、蛋白、白蛋白、DNA,PEG等 白等)、脂蛋白、抗体、激素等 141规述 14.1燕端 (二)技配向部位分类 (二)按肥向的方式分类 分为三类： (1)第一类指到达特定的配器或意组金的配向制剂 等的罚4，修许的体装、乳纳 内某些特定配点的花向制剂 1

2019/6/19 1 工业药剂学 第十四章 靶向制剂 王萌 目录 14.1 概述 14.2 被动靶向制剂 14.3 主动靶向制剂 14.4 物理化学靶向制剂 14.1 概述 靶向制剂又称靶向给药系统 通过适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给 药系统。 病变部位——靶部位。靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 某靶点。 四要素： 定位、浓集、控释、无毒可生物降解 14.1 概述 靶向制剂的分类： （一）按载体的种类 1、粒子性载体-微粒传输系统 纳米级和微米级粒子，由天然或合成的高分子材料形成。 微囊、微球、纳米粒、脂质体、囊泡、乳剂、活性炭等。 2、分子性载体-可溶性大分子传递系统 右旋糖酐或其他多聚糖、糖蛋白、白蛋白、DNA、PEG等。 3、生物来源载体 细胞（红细胞、白细胞等）、脂蛋白、抗体、激素等。 14.1 概述 （二）按靶向部位分类 分为三类： （1）第一类指到达特定的靶器官或靶组织的靶向制剂； （2）第二类指到达特定靶细胞的靶向制剂； （3）第三类指到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。 14.1 概述 （二）按靶向的方式分类

2019/6/19 141新迷 141机 1、被动向制剂 粒经大 进入组织气泡 射 等方式)可被机城滤阻向摄 位而产生彩向性】 小于1 肝、薄百营图南取 小于100m的纳米粒则缓授积集于量藏。 粒子的变西性顺，如电荷、疏水性质及表而张力等也影响 分有。带鱼电费的粒子易按肝速，带正电普的粒子易被 驴领农 通常采用胎板、类脂质、蛋白版、生物降解型高分了物质 作为载体材料。 141机远 141机述 2主动配向制剂 粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 将粒子表面如以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 地运送到配区浓集发挥药效。 ≥载体表面加亲水性修饰 有关物质1 白的结合 >一连接特定的配体 粒径的大小 >单克降抗体 发生相互作用，根 神运到完部 、表面性质等 141瓶选 141机端 、物理化学家向制拟 靶向性评价 用某些物理方法减化学方法使纪向制剂在特定部位发挥药 药物靴向制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量 效的积向制剂。 L、相对摄京率 >慰配向制剂（磁性微球、磁性纳来囊〉 AUCDPKAUCIR >温皮敏感制剂（热敏脂质体） AUC一由浓度-时间曲线求得的第个器官或组织的药时自 →p出敏感制剂《p出敏感脂质体) 线下面积： >栓恋把向制剂 脚注印和5一见向制剂和告物溶液。 2L,在配应性：L,无配白性， 2

2019/6/19 2 14.1 概述 1、被动靶向制剂 主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统，载体粒子作为外来 异物被巨噬细胞吞噬，自然吞噬使药物被动浓集于病变部 位而产生靶向性。 14.1 概述 体内分布首先取决于粒径大小： 大于7μm的微粒（静脉注射等方式）可被肺机械滤阻而摄 取进入肺组织或肺气泡； 小于1μm被肝、脾巨噬细胞摄取； 小于100nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 粒子的表面性质，如电荷、疏水性质及表面张力等也影响 分布。带负电荷的粒子易被肝摄取，带正电荷的粒子易被 肺摄取。 通常采用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质 作为载体材料。 14.1 概述 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 粒径的大小 发生相互作用，根据 转运到靶部位 表面性质等 14.1 概述 2、主动靶向制剂 将粒子表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。 载体表面加亲水性修饰 连接特定的配体 单克隆抗体 14.1 概述 3、物理化学靶向制剂 用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药 效的靶向制剂。 磁靶向制剂（磁性微球、磁性纳米囊） 温度敏感制剂（热敏脂质体） pH敏感制剂（ pH敏感脂质体） 栓塞靶向制剂 14.1 概述 靶向性评价 药物靶向制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： 1、相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s AUCi－由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲 线下面积； 脚注p和s－靶向制剂和药物溶液。 re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性

2019/6/19 141新起 142质体 型泡囊。类脂 质双分子层厚度的 第一个药用质体制剂1983年瑗士力益康唑脂质体凝脱 第一个脂西体注时刻10年美国1。两性爱素B货历体 人峰浓度此C 第一个抗癌药物脂质195年，美国：阿柔比星脂质体 C= 式中，C。一峰浓度：脚注和g一药物制剂和药物溶液。 C愈太，表明改变药物分布的效果金明显。 142脂质体 142扇质体 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室脂质体和 多室脂质体 甘通要体（一般质材料） 单室用质体：含有单层类脂质双分子层的泡囊，粒 热敏感性脂贾体 按结构性能分类 生道质体含有多层面质双分千任的泡黄。 小单室脂顺体，01~m为大单室脂体 质付 件) 质付 单室体 多直赋体 142m质体■ 14.2骗质体 脂质体的组成与结构 1、磷脂 >卵转雅 确期酰想碱(PC) 中性满脂 裤脂酰乙摩装（阳） 水溶性分于（面、做 脑磷酯 脑满用(SM) 脂质体 克水的尾蒂深器个 南期酸(P) 酯联丝氨眼) 正电流 胆因感新生物 3

2019/6/19 3 14.1 概述 2、靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te－表示药物制剂对靶器官的选择性。 te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。 3、峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s 式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂和药物溶液。 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 14.2 脂质体 脂质体（liposome，或称类脂小球，液晶微囊） 将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。 类脂 质双分子层厚度约4nm。 第一个药用脂质体制剂(1988年,瑞士)：益康唑脂质体凝胶 第一个脂质体注射剂(1990年美国)：两性霉素B脂质体 第一个抗癌药物脂质体(1995年，美国)：阿柔比星脂质体 根据脂质体结构中脂质双分子层数，可分为单室脂质体和 多室脂质体。 单室脂质体：含有单层类脂质双分子层的泡囊。粒径 0.02~0.08μm为小单室脂质体，0.1~1μm为大单室脂质体。 多室脂质体：含有多层类脂质双分子层的泡囊。 单室脂质体 多室脂质体 14.2 脂质体 按结构性能分类 特殊性能脂质体 （特殊的脂质材料） 普通脂质体(一般脂质材料 ) 热敏感性脂质体 pH敏感脂质体 多糖被复的脂质体 免疫脂质体 长循环脂质体 光敏脂质体 磁性脂质体 14.2 脂质体 磷脂 亲水的头部 磷酸骨架 水溶性分子（胆碱、丝氨酸等） 疏水的尾部 胆固醇 脂质体 两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键） 脂质体的组成与结构 14.2 脂质体 中性磷脂 负电荷磷脂 （酸性磷脂） 正电荷磷脂 磷脂酰胆碱（PC） 磷脂酰乙醇胺（PE） 鞘磷脂（SM） 磷脂酸（PA） 磷脂酰甘油（PG） 磷脂酰肌醇 (PI) 磷脂酰丝氨酸(PS) 硬脂酰胺（SA） 胆固醇衍生物 1、磷脂 卵磷脂 脑磷脂 豆磷脂 合成磷脂 14.2 脂质体

2019/6/19 14.2质体 14.2质件 2、胆固醇 >性质：为中性胞题，双性分子，亲油性大于亲水性。 →在声质体中的状态：数德入感，经基团朝向亲水而，脂 包素物质 藩性药物定位于双分子层质膜 防族的链制向并平行于骑脂双层中心的烃链。归周醇本身 两性化合物定位在水相与膜内部交界满围上 不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式渗入磷脂。 云在脂质体中的作用 速动性复剂巴，主受与 不能包物质了在水相和有机清剂中率不的物质 磷脂相结合，阻止磷脂凝集成品体结构。减膜中类脂 在两种介质中溶解性部非常好的物质 一样起着调节积 142脂质体 142腐质体 脂质体的理化性质 ,含酸性脂质的脂质体荷负电，如脂陵和磷脂酰丝氨酸 ,含碱基的脂质体荷正电，如十八胺等 加，由态变为液壶，这个转变温度称为相温度。 ≥不含离子的開质体显电中性 取决于磁脂种类。酰基侧做越长相变温度越高。 影响脂质体的包封率、稳定性、完器官分布及对靶细电的 原的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的轻这， 作用 142脂质体 142骗质体 脂质体作用机制 2酯质交垫 吸 脂之 内一雅合 脂质体的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，而不释 1B 放水相内容物进入细但。 受脂质体表面性质影响 内蚕 一脂质体通过萨电破水的作用，主特异性吸阻到细胞表面 超监 用的主机超。 >脂质体通过特是性配毯与细嫩表面结合，可特异吸附到 具有吞馨话动的细摄取脂质体，形成内香体。 细胞表面

2019/6/19 4 2、胆固醇 性质：为中性脂质，双亲性分子，亲油性大于亲水性。 在脂质体中的状态：嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面，脂 肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身 不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。 在脂质体中的作用：脂质体“流动性缓冲剂”。主要与 磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。减弱膜中类脂与 蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调节膜 结构“流动性”的作用。 14.2 脂质体 包裹物质 脂溶性药物 定位于双分子层脂质膜间 两性化合物 定位在水相与膜内部交界磷脂上 水溶性药物 包裹在水相 不能包裹物质 在水相和有机溶剂中都不溶的物质 在两种介质中溶解性都非常好的物质 14.2 脂质体 脂质体的理化性质 1、相变温度 当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链从有序排列变为 无序排列，使脂质体的双分子层厚度减小，膜的流动性增 加，由胶晶态变为液晶态，这个转变温度称为相变温度。 取决于磷脂种类。酰基侧链越长相变温度越高。 膜的流动性直接影响脂质体的稳定性和药物的释放。 14.2 脂质体 2、荷电性 含酸性脂质的脂质体荷负电，如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸 等 含碱基的脂质体荷正电，如十八胺等 不含离子的脂质体显电中性 影响脂质体的包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的 作用 14.2 脂质体 脂质体作用机制 吸附——脂交换——内吞——融合 1．吸附 受脂质体表面性质影响 脂质体通过静电疏水的作用，非特异性吸附到细胞表面 脂质体通过特异性配体与细胞表面结合，而特异吸附到 细胞表面 14.2 脂质体 2．脂质交换 脂质体的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，而不释 放水相内容物进入细胞。 3．内吞 脂质体作用的主要机制。 具有吞噬活动的细胞摄取脂质体，形成内吞体。 4．融合 脂质体与内吞体膜融合。 14.2 脂质体

2019/6/19 142质体 142质体 脂质体作用特点 山性 连配体感单克抗生列附质体表面。脂质 体本身无特异靶向性，必须在胎质双层上装上白巢装置 能具有组织特异性，常用的归跟装置有抗格、溢去、额 基和受体配佳梦。 贮存在注射部位 靶部位的选择非常重要。靶都位必颈是箭环容易到达的部 部分脂质体可以被巨噬细胞吞饮，到达部近的淋巴组织 位，配部位结合点色须足多多，才能使药物浓度达到治勤 水平 细服膜上的拉原、受体、细电酷阻分子等常作为靶结合位 点，而相应的抗体、配体等作为完向分子用于修饰载体。 142脂质体 142扇质体 (3)物理化学向 2、靡性 巷入某些特殊脂质使脂质体对或温度变化等敏感，以 将药物包封成脂质体，可减少臂排淮和代谢而延长药物在 位脂质体携带的药物作用于轮向位点。 血液中的活宿时间，使药物在体内缓慢释放。从面延长药 产H敏感脂质体 物的作用时间。 产热嫩感扇质体 塑织相空性与短胞燕和性 光敏感脂质体 公生物结均。具有组织相容性。可长时吸形于靶细 产磁性脂质体 142脂质体 143北向乳剂 4序低药物毒性 乳剂是一种液体内相以小液滴的形式分散在另一种它互 改变药物体内分布。药物被脂版体包封后，主要被单核 不相容的凌体连续相（外相）中形成的不均匀分散体系， 巨坠细匙系统的巨唑细胞所吞而摄取，且在酐、牌和骨 乳剂的性特点在于它对潜巴有亲和性，故可开发为亮向制 单核-巨细炮较丰富的器官中浓集，降低药物在心 油状药物亲性药物制成OW型剂及0W0型复乳 注驻后，经巨壁细电吞噬后可在旺、中浓焦。水溶性 些对酸、 稳定的药物脂质体包封后可受到 药物制成 质体双层的保护 5

2019/6/19 5 脂质体作用特点 1、靶向性 （1）被动靶向：应用非修饰脂质体聚集在某些组织。 静脉注射未修饰的脂质体，由网状内皮系统的细胞摄取， 集中于肝、脾、肺、淋巴结和骨髓； 肌肉和皮下注射的脂质体近80％贮存在注射部位， 部分脂质体可以被巨噬细胞吞饮，到达邻近的淋巴组织。 14.2 脂质体 （2）主动靶向性： 修饰脂质体如连接配体或单克隆抗体到脂质体表面。脂质 体本身无特异靶向性，必须在脂质双层上装上归巢装置才 能具有组织特异性。常用的归巢装置有抗体、激素、糖残 基和受体配体等。 靶部位的选择非常重要。靶部位必须是循环容易到达的部 位，靶部位结合点必须足够多，才能使药物浓度达到治疗 水平。 细胞膜上的抗原、受体、细胞黏附分子等常作为靶结合位 点，而相应的抗体、配体等作为靶向分子用于修饰载体。 14.2 脂质体 （3）物理化学靶向 掺入某些特殊脂质使脂质体对pH或温度变化等敏感，以 使脂质体携带的药物作用于靶向位点。 pH敏感脂质体 热敏感脂质体 光敏感脂质体 磁性脂质体 14.2 脂质体 2、缓释性 将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在 血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药 物的作用时间。 3、组织相容性与细胞亲和性 类似生物膜结构。具有组织相容性。可长时间吸附于靶细 胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。还具有细胞亲和性， 可通过融合进入细胞内。 14.2 脂质体 4、降低药物毒性 改变药物体内分布。药物被脂质体包封后，主要被单核— 巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨 髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，降低药物在心、 肾中累积量。 5、提高药物稳定性 一些对胃酸、胃酶不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂 质体双层膜的保护。 14.2 脂质体 14.3 靶向乳剂 乳剂是一种液体(内相)以小液滴的形式分散在另一种它互 不相容的液体连续相（外相）中形成的不均匀分散体系。 乳剂的性特点在于它对淋巴有亲和性，故可开发为靶向制 剂。 油状药物或亲脂性药物制成O/W型乳剂及O/W/O型复乳静 脉注射后，经巨噬细胞吞噬后可在肝、脾中浓集。水溶性 药物制成W/O型乳剂及W/O/W型复乳经口服、肌内或皮下 注射后易浓集于淋巴系统。如5-FU W/O型乳剂制成淋巴靶 向制剂

2019/6/19 144球 145蜡米粒 微球是用话官高分子材料为搜体包事或吸殿药物面制成的 纳米粒包括的重和纳米感 设形或类球形拉子，一般幽成湿是清供注射或口服，粒径 纳米囊网齿生壳型。纳米球基质骨型。均是高分 微囊是将困体药物或液体药物作囊心物包素在囊材中而形 物质组成的志胶体子，粒径在 成的药库型球形微较，粒径1-2504m. 药物溶解或包整于纳米粒中，分散在水中形咸近似胶体 有时微球与微囊没有加以严格区分，也可通称为微粒。 药纳米粒特点：缓华、靶向、保护钙物、提高疗效和网 低毒作用。 14.6胶求 主动花向制剂 聚合物胶束由合成的西亲性麦面活性剂在水中自组装形成。 主动向制剂对药物载体进行修饰以达到以下目 两亲性表面活性剂在水中可降低溶液的表面张力，随用量 的增加，表面素力随之下降，浓度达到饱和时。表面张力 降低至最低值。用量增加 、冠免单楼巨细胞系统的右作用 转入路内 胶束：在减内郁多个表面酒性剂 团互相 2改变载药粒子在体内的白然分布 与靶细受体特异性结合，使药物定向运输并集于 面两 的集合 过修饰的药物体制剂和体药物制剂 主动轮向制州 主动款向制剂 二、前体配向药物削剂 前体药物是活件母达药物舒生而成的药理指作物返，能在 L、苏药业件药物 制成或酸越前体药物 体内经化学反应或反应，使活性的母体药物再生而发挥 2、脑部配向植体药物 其治疗作用。 使前体药物在特定靶部位再生为母体药物的基本条件： 性物臣进入 也易进入其他组织器宫。 1、使前体药物转化的感反应物区在整部位存在或仅在配 利用氢化还原脑内任药签。 位表出活益： 作 能入剪的性质 工、前体药物能同药物受体充分接近 玉、有足悠的以生成足够量的活性药物 外周的季盐迅速被清除 6

2019/6/19 6 14.4 微球 微球是用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的 球形或类球形粒子。一般做成混悬液供注射或口服，粒径 1~250 µm。 微囊是将固体药物或液体药物作囊心物包裹在囊材中而形 成的药库型球形微粒，粒径1~250 µm。 有时微球与微囊没有加以严格区分，也可通称为微粒。 14.5 纳米粒 纳米粒包括纳米囊和纳米球。 纳米囊属药库膜壳型．纳米球属基质骨架型，均是高分子 物质组成的固态胶体粒子，粒径在10~1000nm范围内。 药物溶解或包裹于纳米粒中，分散在水中形成近似胶体溶 液。 载药纳米粒特点：缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降 低毒副作用。 14.6 胶束 聚合物胶束由合成的两亲性表面活性剂在水中自组装形成。 两亲性表面活性剂在水中可降低溶液的表面张力，随用量 的增加，表面张力随之下降，浓度达到饱和时，表面张力 降低至最低值。用量增加，转入溶液内部。 胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸 引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在 水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶束。 空白胶束粒径通常在10~50 nm之间。 主动靶向制剂 主动靶向制剂对药物载体进行修饰以达到以下目 的： 1、避免单核巨噬细胞系统的吞噬作用； 2、改变载药粒子在体内的自然分布； 3、与靶细胞受体特异性结合，使药物定向运输并浓集于靶 区。 分类： 经过修饰的药物载体制剂和前体药物制剂 主动靶向制剂 二、前体靶向药物制剂 前体药物是活性母体药物衍生而成的药理惰性物质，能在 体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥 其治疗作用。 使前体药物在特定靶部位再生为母体药物的基本条件： 1、使前体药物转化的酶或反应物仅在靶部位存在或仅在靶 部位表现出活性； 2、前体药物能同药物受体充分接近； 3、有足够的酶以生成足够量的活性药物； 4、产生的活性药物应能在靶部位滞留，不漏入循环系统产 生毒副作用。 主动靶向制剂 1 、抗癌药前体药物 制成磷酸酯或酰胺类前体药物。 2、脑部靶向前体药物 亲脂性药物能进入脑部，也易进入其他组织器官。 利用氧化还原脑内释药系统。 利用某些亲脂性二氢吡啶（作载体）能入脑的性质，在脑 内氧化成难以跨过血脑屏障的季铵盐而滞留于脑内。经脑 脊液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效。在 外周的季铵盐迅速被清除

2019/6/19 主动肉制剂 姑向药物剂 )破产生的童，可解苷类、类、肤类等 )空胞物经洁化道转运时包，胃排空约3h,经十 指肠、小肠到达结肠，约12以上 7

2019/6/19 7 主动靶向制剂 3、结肠靶向药物制剂 设计结肠靶向制剂的基础： （1）特殊菌落产生的酶，可酶解苷类、酯类、肽类等； （2）pH高7.6~7.8； （3）空腹药物经消化道转运时间，胃排空约3 h，经十二 指肠、小肠到达结肠，约12 h以上