《新药评价》长期毒性

长期毒性谜验 目的意义 基本内容和要求 有关问题

长期毒性试验 ▪ 目的意义 ▪ 基本内容和要求 ▪ 有关问题

目的意义 毒性剂量 安全范围 毒性反应:性质、程度、量毒关系、产生 时间,达峰时间,持续时间及反复产生毒 性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 n毒性反应靶器官 毒性反应是否可逆

目的意义 ▪ 毒性剂量 ▪ 安全范围 ▪ 毒性反应: 性质、程度、量毒关系、产生 时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒 性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 ▪ 毒性反应靶器官 ▪ 毒性反应是否可逆

基本内容和要求一动物 二种动物,啮齿类首选大鼠,非啮齿类用犬(I 类药 Beagle犬,其它杂种犬,必要时用猴 动物应写明供应单位及邮编,品系及生产合格 证号(杂种犬例外) 大鼠6-8周龄,体重差异不超过平均体重的20% 3个月以上可选5-6周龄大鼠 Beagle犬4-12月龄,杂种犬龄<5年 ♂♀各半

基本内容和要求 ---- 动物 ▪ 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Ⅰ 类药Beagle犬，其它杂种犬), 必要时用猴 ▪ 动物应写明供应单位及邮编，品系及生产合格 证号(杂种犬例外) ▪ 大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。 3个月以上可选5-6周龄大鼠 ▪ Beagle犬4-12月龄，杂种犬龄＜5年 ▪ ♂♀各半

基本内容和要求〓饲养管理 饲料写明供应单位,自配应提供配方及成分含 量的检测报告 动物室温度、湿度、光照和通风条件应达标 笼养大鼠每笼<5只,♂♀分开,有条件时单笼 饲养,实验前适应≥1周,食量每天记录,体重每 周称一次。 n犬宜单笼饲养,定量喂食, Beagle犬实验前至 少训养1-2周,标准饲料喂养。杂种犬要预先检 疫、驱虫,实验前至少训养1月

基本内容和要求 ---- 饲养管理 ▪ 饲料写明供应单位，自配应提供配方及成分含 量的检测报告 ▪ 动物室温度、湿度、光照和通风条件应达标 ▪ 笼养大鼠每笼≤5只，♂♀分开，有条件时单笼 饲养, 实验前适应≥1周, 食量每天记录，体重每 周称一次。 ▪ 犬宜单笼饲养，定量喂食，Beagle犬实验前至 少训养1-2周，标准饲料喂养。杂种犬要预先检 疫、驱虫，实验前至少训养1月

基本内容和要求--受谜药 ■写明药名、批号、来源、规格、纯度、理化特 性、保存条件及配制方法。 ■溶媒或其他赋形剂注明规格、来源、纯度、批 号 应符合临床试用质量标准,最好和药效、一般 药理、急性毒性、药代动力学研究用药有相同 质量标准

基本内容和要求 ---- 受试药 ▪ 写明药名、批号、来源、规格、纯度、理化特 性、保存条件及配制方法。 ▪ 溶媒或其他赋形剂注明规格、来源、纯度、批 号 ▪ 应符合临床试用质量标准，最好和药效、一般 药理、急性毒性、药代动力学研究用药有相同 质量标准

基本内容和要求-给药途径 与临床给药途径一致 混入饲料或饮水中灌服时 保证受试药分布均匀 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 计量准确 临床ⅳv时大鼠可用代替,im或sc可变换注射 部位

基本内容和要求---- 给药途径 ▪ 与临床给药途径一致 • 混入饲料或饮水中灌服时 ⚫ 保证受试药分布均匀 ⚫ 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 ⚫ 计量准确 ▪ 临床iv 时大鼠可用ip代替，im或sc可变换注射 部位

基本内容和要求剂量及分组 个给药组(大动物可二个组),单位:mg(m,IU) /k或/m2 以不等浓度等容量给药 低剂量组-高于有效剂量,不出现毒性反应 中剂量组-产生轻微或中等度毒性反应 高剂量组产生明显或严重的毒性反应,或个 别动物死亡 空白对照-溶媒或其它赋形剂,若溶媒或赋形 剂有毒性时则增加正常对照组

基本内容和要求 ---- 剂量及分组 ▪ 三个给药组(大动物可二个组), 单位: mg(ml,IU) /kg 或 /m2 ▪ 以不等浓度等容量给药 ▪ 低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应 ▪ 中剂量组--产生轻微或中等度毒性反应 ▪ 高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个 别动物死亡 ▪ 空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形 剂有毒性时则增加正常对照组

基本内容和要求-剂量及分组 3月,大鼠♂♀各10只/组 3月,大鼠♂♀各20只/组 大动物大剂量组♂♀各3只,其余♂♀各2只/组 限度试验:如小鼠i急毒>5g/Kg,iv>2g/kg 仍无毒性反应和死亡或仅个别有毒性反应,可只 做一个>50CD(犬用30ACD)的剂量组

基本内容和要求 ---- 剂量及分组 ▪ 5 g/Kg, iv > 2g/Kg 仍无毒性反应和死亡或仅个别有毒性反应, 可只 做一个>50ACD(犬用30ACD)的剂量组

基本内容和要求--给药周期 表.临床与动物给药对应周期 临床给药周期 动物给药周期 1~3天 14天 1周 1月 4周 3月 ≥1月 6月 ≥3月可一周6天给药,周日休息,每天给药时间相同

基本内容和要求---- 给药周期 表. 临床与动物给药对应周期 临床给药周期 动物给药周期 1～3天 14天 1周 1月 4周 3月 ≥1月 6月 ▪ ≥3月可一周6天给药, 周日休息, 每天给药时间相同

基本内容和要求-检测指标 般观察 外观体征和行为活动(NS兴奋或抑制,肌肉麻 痹或震颤,步态异常等),皮毛贴身或稀疏竖散, 粪便性状、颜色、食量及体重变化 大动物应增加瞳孔、肛温、呼吸、呕吐、流涎、 尿、皮肤粘膜(充血、紫绀、苍白)、眼、鼻 外阴部分泌物等,发现死亡或濒死动物应1小时 内及时尸检

基本内容和要求 ---- 检测指标 一般观察 ▪ 外观体征和行为活动(NS兴奋或抑制，肌肉麻 痹或震颤，步态异常等), 皮毛贴身或稀疏竖散, 粪便性状、颜色、食量及体重变化 ▪ 大动物应增加瞳孔、肛温、呼吸、呕吐、流涎、 尿、皮肤粘膜(充血、紫绀、苍白)、眼、鼻、 外阴部分泌物等, 发现死亡或濒死动物应1小时 内及时尸检