西安交通大学：当代有机药物合成（PPT课件讲稿）Chapter 06 Ring closure and opening

Review: FCA-FCC 条件类似:卤代物在强路易斯酸催化条件下与芳环反应。 ·不同之处对比: ·1)付克烷基化反应由于 烷基侧链的供电性,反应·1)付克酰化反应由于羰 产物比起原料具有更高亲 基的吸电子效应的影响 核性,产物会继续被烷基 (钝化基团),反应产物 所取代,导致过烷基化而 (酮)通常不会像烷基化 形成众多副产物。 产物一样继续多重酰化。 ·2)付克烷基化反应如果 ·2)付克酰化反应不存在 卤素原子不是处于叔碳原 碳正离子重排。 子上,有可能发生碳正离·3)采用付克酰化反应替 子重排反应 代烷基化进行长链烷烃的 引入

Review：FCA-FCC • 1）付克烷基化反应由于 烷基侧链的供电性，反应 产物比起原料具有更高亲 核性，产物会继续被烷基 所取代，导致过烷基化而 形成众多副产物。 • 2）付克烷基化反应如果 卤素原子不是处于叔碳原 子上，有可能发生碳正离 子重排反应。 • 1）付克酰化反应由于羰 基的吸电子效应的影响 （钝化基团），反应产物 （酮）通常不会像烷基化 产物一样继续多重酰化。 • 2）付克酰化反应不存在 碳正离子重排。 • 3）采用付克酰化反应替 代烷基化进行长链烷烃的 引入。 •条件类似：卤代物在强路易斯酸催化条件下与芳环反应。 •不同之处对比：

FC: EXample 安定药:利培酮 Risperidone)中间体的合成 F AlCl. CH,Cl36% O Janssen Risperdal(1993)

FC：Example • 安定药: 利培酮(Risperidone)中间体的合成 Janssen: Risperdal® (1993) F F + N O Cl O AlCl 3 , CH2 Cl 2 , 36% N O F O F

N、"3) FCA-FCC特例 司来吉兰 selegiline中间体的合成 1)(CICO)2,rt, 4h NHFmoc 2)A|C,-15℃,24h NHFmoc O piperidine, DMF 10%Pd/C, NH 0.5hr NH2 ' HCI 选择性B型单胺氧化酶(MAO-B抑制剂,用于治疗 帕金森病。 以 N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源,经过 Friedel-Crafts 酰基化、脱保护和还原反应得(R)α-甲基苯乙胺

3）FCA-FCC特例 • 选择性B 型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，用于治疗 帕金森病。 • 以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过Friedel-Crafts 酰基化、脱保护和还原反应得(R)-α-甲基苯乙胺。 司来吉兰(selegiline)中间体的合成

Chapter 6 Ring closure and opening Ge Meng School of Pharmacy Xi'an Jiaotong University 2015,115-22 Evening

Chapter 6 Ring closure and opening Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University 2015,11,15~22 Evening

Topics 7.1 Intromolecular cyclization by electrophile- nucleophile interaction通过亲电试剂和亲核试剂相互作 用的分子内环化 72 Cycloaddition环加成反应 73 Electrocyclic ring closure电环化闭环 74 Ring opening开环 75 Review and worked examples实例

Topics • 7.1 Intromolecular cyclization by electrophile￾nucleophile interaction 通过亲电试剂和亲核试剂相互作 用的分子内环化 • 7.2 Cycloaddition 环加成反应 • 7.3 Electrocyclic ring closure 电环化闭环 • 7.4 Ring opening 开环 • 7.5 Review and worked examples 实例

成环反应分类 成环反应 经典反应类型 环加成反应 电环化反应 分子内的变型反应 在双分子间同时 形成两个化学键 分子内反应 DA反应 (Diels-Alder ,3偶极环加成 2+3环加成

成环反应分类 成环反应 经典反应类型 环加成反应 电环化反应 在双分子间同时 形成两个化学键 D-A反应 (Diels-Alder) 分子内的变型反应 分子内反应 1,3偶极环加成 2+3环加成

1通过亲电试剂和亲核试剂相互作 用的分子内环化 Alkylation O、O NaoC2H5 Br NaocaH5 总收率约为40% H OTs oO 2 NaOC2H5 (75%) HOTS

1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作 用的分子内环化 Alkylation

酰基化反应 Acylation Naoc2H5 O (81%) O 与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应( Dieckmann reaction) O O Naoc2H5 O (62%)

酰基化反应Acylation O O O O 3 NaOC2 H5 O O O 4 (81%) N O O O O NaOC2 H5 N O O O N O (62%) 与克莱森酰基化反应等同的分子内反应称为 迪克曼反应(Dieckmann reaction)

EXample: Sodium Loxoprofen 洛索洛芬钠的中间体的合成 ComEt Naot COmEt COOEt Dickmann缩合 Side product analysis: Claisen condensation

Example: Sodium Loxoprofen 洛索洛芬钠 的中间体的合成 COOEt COOEt Dickmann 缩合 NaOEt O COOEt Side product analysis: Claisen condensation

缩合反应 Condensation KOH (83%) KOH

缩合反应Condensation O O KOH O (85%) O O KOH O (83%)