复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（电子课件）第四章 基于结构的药物设计 Structure-based drug design

药物设计学 Drug designology 建筑设计和机械设计等往往可实现设计者的预想,而 设计药物则存在很大的未知性,设计者对所设计出的化合 物是否具有预想的功能大多是不确定的。 新药设计的成功率很低,需反复研究。对药物作用机 理,药物和受体结构的了解将有助于提高新药设计成功率。 药物设计学主要为药物分子设计(新药发现),也包 括剂型设计和剂量设计。 药物设计已形成较完整的学科基础和方法技术

2 建筑设计和机械设计等往往可实现设计者的预想，而 设计药物则存在很大的未知性，设计者对所设计出的化合 物是否具有预想的功能大多是不确定的。 新药设计的成功率很低，需反复研究。对药物作用机 理，药物和受体结构的了解将有助于提高新药设计成功率。 药物设计学主要为药物分子设计（新药发现），也包 括剂型设计和剂量设计。 药物设计已形成较完整的学科基础和方法技术。 药物设计学 Drug Designology

药物发现的两条主要途径 天然化合物库 读律 1、药物筛选合成库 这该 + (irrational drug design) 会8888 组合化合物库 △口 片断分子 6×6片断组合库 表型筛选 动物水平细胞水平分子水平高通量筛选HTS高内涵筛选HCS

3 药物发现的两条主要途径 1、药物筛选 天然化合物库 合成库 组合化合物库 （irrational drug design ） 动物水平 细胞水平 分子水平 高通量筛选HTS 高内涵筛选HCS 表型筛选

守株待兔 在兔子得比猎人的子弹快、或猎枪无准星 或在天黑看不见兔子时的策略,可通过多栽树来等兔 子撞 撒网捕鱼 通过广撒网加大命中量;通过渔讯等手段 提高命中率

• 守株待兔 —— 在兔子得比猎人的子弹快、或猎枪无准星 、或在天黑看不见兔子时的策略，可通过多栽树来等兔 子撞。 • 撒网捕鱼 —— 通过广撒网加大命中量；通过渔讯等手段 提高命中率。 4

基于结构的药物设计,SBDD 2、合理药物设计基于机理的药物设计,MBDD Rational drug design 基于性质的药物设计,PBDD 计算机辅助药物设计, Computer-Aided drug design,CADD 药物吸收、分布 生物效应 MBDD PBDD 药物-靶点作用 药物代谢、排泄 SBDD

5 2、合理药物设计 基于结构的药物设计，SBDD 基于机理的药物设计，MBDD 基于性质的药物设计，PBDD Rational drug design 计算机辅助药物设计, Computer-Aided Drug Design, CADD 药物-靶点作用 药物吸收、分布 药物代谢、排泄 SBDD PBDD MBDD 生物效应

理药物设计 基于对疾病过程的分子病理生理学的 理解,根据靶点的分子结构,并参考效应子的化学结构特征设 计出对该疾病的药物分子,从而引导设计走向合理化。由此设 计出的药物往往活性强,作用专一,副作用较低。 设计目的明确,设计出的新分子具合理性,可减少所筛选 的化合物数目,加快药物研发周期,明显地优于传统的广泛药 理筛选和先导化合物优化的方法

6 合理药物设计—— 基于对疾病过程的分子病理生理学的 理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设 计出对该疾病的药物分子，从而引导设计走向合理化。由此设 计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低。 设计目的明确，设计出的新分子具合理性，可减少所筛选 的化合物数目，加快药物研发周期，明显地优于传统的广泛药 理筛选和先导化合物优化的方法

1999-2008年, US FDA共批准259个新药 其中:75个为原创新药( first-in- class),并已知作用的 分子机理( molecular mechanism of action,MMOA) 原创新药中:小分子药物50个(67%),生物药25个(33%) 原创小分子药物的发现:28个表型筛选,17个基于靶点 的药物设计 基于靶点的药物设计并获知 23% 17 19%MMOA将提高新药成功率 30 First-in-class drug Follower drug Phenotypic Target- ModifiedBiologics Nat Rev. Drug Discov. 2011,507-519 ening substances

7 Nat.Rev.Drug Discov.2011,507-519 • 1999-2008年，US FDA共批准259个新药 • 其中：75个为原创新药（ first-in-class ），并已知作用的 分子机理（molecular mechanism of action，MMOA ） • 原创新药中：小分子药物50 个(67%) ，生物药25 个 (33%) • 原创小分子药物的发现：28个表型筛选，17个基于靶点 的药物设计 基于靶点的药物设计并获知 MMOA将提高新药成功率

对靶点的认识水平: 单一靶点 多靶点 网络调控

8 单一靶点 多靶点 网络调控 对靶点的认识水平 :

第3章基于结构的药物设计 Structure-based drug design 以靶点的结构或已知活性化合物的结构信息为依据,进 行合理地设计新药。 基于结构的药物设计

9 第3章 基于结构的药物设计 Structure-based drug design 以靶点的结构或已知活性化合物的结构信息为依据，进 行合理地设计新药。 ——基于结构的药物设计

第一节基本概念 受体理论和药物-受体相互作用 KEY 分为ly,18738年提出受 概念 Emil fischer,1894年提 出锁钥原理 LOCK P. hich,1913年正式使 用受体名称

10 一、受体理论和药物 -受体相互作用 第一节 基本概念 Langley，1878年提出受 体概念 Emil Fischer，1894年提 出锁钥原理 P. Ehrich，1913年正式使 用受体名称 KEY LOCK

药物-受体相互作用方式 相互作用力契合 空间形状契合 诱导契合 母性G齐诺)

11 药物-受体相互作用方式 母性 (齐诺) • 相互作用力契合 • 空间形状契合 • 诱导契合