复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（课件讲稿）第四章 基于性质的药物设计 Properties Based Drug Design

9)基于性质的药物设计 Properties Based Drug Design 李炜 wei-li@fudan.edu.cn 复旦大学药学院 Oct.15,201

Oct. 15, 2018 复旦大学药学院 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 基于性质的药物设计 Properties Based Drug Design

特征vs.性质 降血压药物卡托普利的分子结构 HS HC O←氢键 COOH 分子形状、分子柔性、分 疏水 电荷 子量、分子极性 Question:药物各种性质的决定因素?

特征 vs. 性质 降血压药物卡托普利的分子结构 分子形状、分子柔性、分 子量、分子极性… 氢键 疏水 电荷 Question: 药物各种性质的决定因素？

小分子药物研究与开发的典型流程 多种途径 新药上市申请」NDA (New Drug Application) H2L 药物发现 新药临床申请|ND LO (Investigational New Drugs) 成药性研究 药物候选物NMEs (Drug Candidate)

小分子药物研究与开发的典型流程 成药性研究 药物发现 新药临床申请 (Investigational New Drugs) IND 多种途径 药物候选物 (Drug Candidate) NMEs 新药上市申请 H2L LO NDA (New Drug Application)

H2L versus lo H2L LO 研究的关注点生物活性和结构新药代动力学性质、 颖性 安全性及体内性质 化学家人数3-4名 10名以上 合成化合物数数以百计 数以千计 骨架数 许多 很少 预期结果系列先导化合物药物候选物

H2L versus LO H2L LO 研究的关注点 生物活性和结构新 颖性 药代动力学性质、 安全性及体内性质 化学家人数 3-4名 10名以上 合成化合物数 数以百计 数以千计 骨架数 许多 很少 预期结果 系列先导化合物 药物候选物

PD loci versus pk loci OH Ar-C-CHoNHR OH 药动部位 HO N HO 药效部位 ong acting with a duration 阝2 agonist salmeterol of action of about 12 hours Classical SAR Activity Relationship Privileged Structure Flat SAR Basis for properties based Scaffold Hopping drug design Activity Cliff

PD loci versus PK loci β salmeterol 2 -agonist 药效部位 药动部位 Long acting with a duration of action of about 12 hours Classical SAR  Activity Relationship  Privileged Structure  Scaffold Hopping  Activity Cliff Flat SAR Basis for properties based drug design

How to improve the properties of the following agents Simple agents ° Natural products H3C LicO H3c BasO4 sodium valproate CH OH OH H H3C O NH OH HcO OH OH OHO OLO iopromide(Ultravist) taxol OoC Coc Gd3+H0oc、N~~N、CoOH Potential strategies: Coo Structure refinement Gadopentate(Magnevist Structural simplification √ Scaffold Hopping Gadobutrol(Gadavist)

How to improve the properties of the following agents • Simple agents • Natural products Gd3+ Li2CO3 I - Iopromide (Ultravist) Gadopentate (Magnevist) sodium valprorate Gadobutrol (Gadavist) taxol Potential strategies:  Structure refinement  Structural simplification  Scaffold Hopping BaSO4

成药性( developability)研究的历史 5% 5% 普伦蒂斯发现: 商其他 业 ·药动学性质不佳和副作 10% 人体副作用 药动学性质不佳 用占药物研发失败以上 39% 动物毒性 一半比例 11% ·药物缺乏药效可能与药 动学性质密切相关。 缺乏药效 30%

成药性（developability）研究的历史 普伦蒂斯发现： • 药动学性质不佳和副作 用占药物研发失败以上 一半比例； • 药物缺乏药效可能与药 动学性质密切相关

新分子实体(药物候选物) 路径图 PC2 药物候选物 活 安全性 溶解性 代谢稳定性 各种性质最均衡 选择性 的分子才能成为 可吸收性 药物候选物 PC1

新分子实体（药物候选物） 路径图 各种性质最均衡 的分子才能成为 药物候选物

基于性质的药物设计 药物的药物动力学特征是药物的宏观性质在 吸收、分布、代谢和排泄上的反映 基于性质的药物设计(PBDD)指的是针对药物或 药物候选物结构进行药动学性质设计与优化,以 实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分 布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的 性质是药物分子的宏观与微观结构的综合反映

基于性质的药物设计 • 药物的药物动力学特征是药物的宏观性质在 吸收、分布、代谢和排泄上的反映 基于性质的药物设计（PBDD）指的是针对药物或 药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以 实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分 布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。 性质是药物分子的宏观与微观结构的综合反映

有机体对药物的处置过程:药物动力学过程 口服制剂 崩解 肝肠循环 胃肠道 [个 吸收(主动、被动) 药泵 血液循环 口个个个 结合 分布(主动、被动) 代谢 血浆蛋白 作用部 其他组织和器官 排泄 代谢)(分布 排泄物 代谢物

有机体对药物的处置过程：药物动力学过程