复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（课件讲稿）第五章 药物发现的虚拟筛选方法 Virtual screening in drug discovery

第5章药物发现的虚拟筛选方法 Virtual screening in drug discovery VIRTUAL SCREEN Target protein SCREEN HIGH-THROUGHPUT SCREEN molecule library Test high-scoring Test all nolecules olecules

1 第 5章 药物发现的虚拟筛选方法 Virtual screening in drug discovery

第一节概述 化合物库 匹配 计算 搜寻标准 命中结构Hits (提问结构) 搜寻标准 搜寻的基本要素化合物库 计算方法

2 匹配 计算 命中结构 Hits 第一节 概述 搜寻标准 (提问结构) 搜寻的基本要素 搜寻标准 化合物库 计算方法

根据搜寻标准和计算方法,分为二类基本方法: 直接法 =基于靶点结构 基于分子对接( docking-based) 间接法 =基于配体相似性( ligand similarity- based) =基于药效团( pharmacophore- based)

3 根据搜寻标准和计算方法，分为二类基本方法： 直接法 = 基于靶点结构 = 基于分子对接（docking-based) 间接法 = 基于配体相似性（ligand similarity-based ） = 基于药效团（pharmacophore-based)

合成化合物库 天然化合物库 化合物 数据库 组合化合物库 药物分子库 类药性化合物库 生物大分子{核酸分子库 数据库 蛋白质分子库

4 化合物 数据库 合成化合物库 天然化合物库 组合化合物库 药物分子库 类药性化合物库 生物大分子 数据库 核酸分子库 蛋白质分子库

化学信息和生物信息计算机系统 利用计算机信息处理系统对分子 小分子及生物大分子)(2D及3D) 及相关信息(性质、来源、用途)进行 分析、储存、检索和传递等处理 小分子化合物匹配计第 生物大分子 化学信息学 生物信息学 命中结构

5 化学信息和生物信息计算机系统 —— 利用计算机信息处理系统对分子 （小分子及生物大分子）（2D 及3D ） 及相关信息（性质、来源、用途）进行 分析、储存、检索和传递等处理 小分子化合物 生物大分子 命中结构 化学信息学 生物信息学 匹配计算

第二节化学信息处理 化学信息学 Chemoinformatics, chemical informatics Cheminformatics, chemi-informatics 利用计算机信息处理技术对化学分子结构 和相关信息进行管理的一种综合性技术和学科 应用化学信息学可促进化学信息的获取 转化与共享 Procedia engineering, 2012, 1264-1275

6 化学信息学 Chemoinformatics，chemical informatics， Cheminformatics， chemi-informatics 利用计算机信息处理技术对化学分子结构 和相关信息进行管理的一种综合性技术和学科 应用化学信息学可促进化学信息的获取、 转化与共享 第二节 化学信息处理 Procedia Engineering , 2012, 1264 – 1275

化学信息学的应用 化合物合成路线设计 活性化合物片段分析 √识别配体活性构象 识别活性化合物的药效团 预测化合物ADME性质 从生物分子中产生先导物(全新药物设计) √验证配体受体相互作用(对接,虚拟筛选) 与生物信息学交互应用

7 化学信息学的应用  化合物合成路线设计  活性化合物片段分析  识别配体活性构象  识别活性化合物的药效团  预测化合物ADME/T性质  从生物分子中产生先导物（全新药物设计）  验证配体 -受体相互作用（对接，虚拟筛选） 与生物信息学交互应用

2D和3D分子结构的计算机处理方法 化学分子结构的层次 ID: CHCHO O 2D: H3C 3D:

8 化学分子结构的层次 • 1D ： CH 3CHO • 2D ： • 3D ： H 3C C O H 一、2D 和3D分子结构的计算机处理方法

(-)以一维形式表示 对2D结构进行编码—储存和交换化学结构式数据 的命名法 SMILES Simplified Molecular Input Line Entry System 简化分子线性输入系统) SLN( Sybyl linear notation, Sybyl线性标记法)

9 （一）以一维形式表示 对2D结构进行编码——储存和交换化学结构式数据 的命名法 • SMILES （ Simplified Molecular Input Line Entry System， 简化分子线性输入系统） • SLN （Sybyl linear notation ，Sybyl线性标记法）

SMILES 按化合价模型,每个原子被氢原子饱和;双键用= 表示;三键用#表示;环化分子用闭合原子标号表 示;芳香环中不饱和原子用小写字母表示 甲烷CH4 乙醇C2 HOH CCo 氰化氢HCNC#N 环已烷C6H12 CICCCCC1 吡啶C5 Hn ncccc l

10 SMILES • 按化合价模型，每个原子被氢原子饱和；双键用= 表示；三键用#表示；环化分子用闭合原子标号表 示；芳香环中不饱和原子用小写字母表示 甲烷 CH4 C 乙醇 C2H5OH CCO 氰化氢 HCN C#N 环已烷 C6H12 C1CCCCC1 吡啶 C5H5N n1ccccc1