复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（课件讲稿）第三章 基于结构的药物设计 Structure-based drug design

药物设计学 Drug Designology 建筑设计和机械设计等往往可实现设计者的预想,而 设计药物则存在很大的未知性,设计者对所设计出的化合 物是否具有预想的功能大多是不确定的。 新药设计的成功率很低,需反复研究。对药物作用机 理,药物和受体结构的了解将有助于提高新药设计成功率。 药物设计学主要为药物分子设计(新药发现),也包 括剂型设计和剂量设计。 药物设计已形成较完整的学科基础和方法技术

2 建筑设计和机械设计等往往可实现设计者的预想，而 设计药物则存在很大的未知性，设计者对所设计出的化合 物是否具有预想的功能大多是不确定的。 新药设计的成功率很低，需反复研究。对药物作用机 理，药物和受体结构的了解将有助于提高新药设计成功率。 药物设计学主要为药物分子设计（新药发现），也包 括剂型设计和剂量设计。 药物设计已形成较完整的学科基础和方法技术。 药物设计学 Drug Designology

药物发现的两条主要途径 天然化合物库 读律 1、药物筛选合成库 + (irrational drug design) 会8888 组合化合物库 △口 片断分子 6×6片断组合库 表型筛选 动物水平细胞水平分子水平高通量筛选HTS高内涵筛选HCS

3 药物发现的两条主要途径 1、药物筛选 天然化合物库 合成库 组合化合物库 （irrational drug design ） 动物水平 细胞水平 分子水平 高通量筛选HTS 高内涵筛选HCS 表型筛选

守株待兔 在兔子得比猎人的子弹快、或猎枪无准星 或在天黑看不见兔子时的策略,可通过多栽树来等兔 子撞 撒网捕鱼 通过广撒网加大命中量;通过渔讯等手段 提高命中率

• 守株待兔 —— 在兔子得比猎人的子弹快、或猎枪无准星 、或在天黑看不见兔子时的策略，可通过多栽树来等兔 子撞。 • 撒网捕鱼 —— 通过广撒网加大命中量；通过渔讯等手段 提高命中率。 4

基于结构的药物设计,SBDD 2、合理药物设计基于机理的药物设计,MBDD Rational drug design 基于性质的药物设计,PBDD 计算机辅助药物设计, Computer-Aided Drug design,CADD 药物吸收、分布 生物效应 MBDD PBDD 药物-靶点作用 药物代谢、排泄 SBDD

5 2、合理药物设计 基于结构的药物设计，SBDD 基于机理的药物设计，MBDD 基于性质的药物设计，PBDD Rational drug design 计算机辅助药物设计, Computer-Aided Drug Design, CADD 药物-靶点作用 药物吸收、分布 药物代谢、排泄 SBDD PBDD MBDD 生物效应

理药物设计 基于对疾病过程的分子病理生理学的 理解,根据靶点的分子结构,并参考效应子的化学结构特征设 计出对该疾病的药物分子,从而引导设计走向合理化。由此设 计出的药物往往活性强,作用专一,副作用较低。 设计目的明确,设计出的新分子具合理性,可减少所筛选 的化合物数目,加快药物研发周期,明显地优于传统的广泛药 理筛选和先导化合物优化的方法

6 合理药物设计—— 基于对疾病过程的分子病理生理学的 理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学结构特征设 计出对该疾病的药物分子，从而引导设计走向合理化。由此设 计出的药物往往活性强，作用专一，副作用较低。 设计目的明确，设计出的新分子具合理性，可减少所筛选 的化合物数目，加快药物研发周期，明显地优于传统的广泛药 理筛选和先导化合物优化的方法

Proportion of human protein drug Proportion of small-molecule drugs targets in major far that target major Tamales 30% 33% 19% GPCRs(7TM1 a lon channels 10% 国 Kinases 国oth 截至2015年,共有1578个FDA批准药物,作用于893个靶点 其中有667个人体靶点(其余为细菌、病毒靶点) 如果包括美国以外上市的抗疟疾药物,药物总数为1669个 其中1419个小分子、250个生物大分子药物。 Nat Rev. Drug Discov. 16:19-34, 2017

Nat.Rev.Drug.Discov. 16: 19-34, 2017 7 • 截至2015年，共有1578 个FDA批准药物，作用于893个靶点 ，其中有667个人体靶点（其余为细菌、病毒靶点） • 如果包括美国以外上市的抗疟疾药物，药物总数为1669个， 其中1419个小分子、250个生物大分子药物

1999-2008年, US FDA共批准259个新药 其中:75个为原创新药( first-in- class),并已知作用的 分子机理( molecular mechanism of action,MMOA) 原创新药中:小分子药物50个(67%),生物药25个(33%) 原创小分子药物的发现:28个表型筛选,17个基于靶点 的药物设计 基于靶点的药物设计并获知 23% 17 19%MMOA将提高新药成功率 30 First-in-class drug Follower drug Phenotypic Target- ModifiedBiologics Nat Rev. Drug Discov. 2011,507-519 ening substances

8 Nat.Rev.Drug Discov.2011,507-519 • 1999-2008年，US FDA共批准259个新药 • 其中：75个为原创新药（ first-in-class ），并已知作用的 分子机理（molecular mechanism of action，MMOA ） • 原创新药中：小分子药物50 个(67%) ，生物药25 个 (33%) • 原创小分子药物的发现：28个表型筛选，17个基于靶点 的药物设计 基于靶点的药物设计并获知 MMOA将提高新药成功率

我国新药研发的现状 2018年中国国产新报临床申请靶点统计Top20 202年斯上市有药物的国家和区分 中话上市 批准上市 批准上市 批难上 17年度新药报 Clarivate|科睿唯安 上市申请上市 批难上市

我国新药研发的现状 9

对靶点的认识水平: 单一靶点 多靶点 网络调控

10 单一靶点 多靶点 网络调控 对靶点的认识水平 :

第3章基于结构的药物设计 Structure-based drug design 以靶点的结构或已知活性化合物的结构信息为依据,进 行合理地设计新药。 基于结构的药物设计

11 第3章 基于结构的药物设计 Structure-based drug design 以靶点的结构或已知活性化合物的结构信息为依据，进 行合理地设计新药。 ——基于结构的药物设计