复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（课件讲稿）第二章 基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design

〔基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design 药物设计学 李炜 wei-li@fudan.edu.cn Oct. 8th 2018

Oct. 8th, 2018 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design 药物设计学

引言:一个药物的发现历程 An example:乙酰水杨酸的发现 H3C BAYYER PHARMACEUTICAL PRODUCTS. OH OH ustol state ASPIRIN COOH itute for th salicylate,t COOH phenol salicylic acid aspirin HEROIN (1842) (1860) (1896) HEROIN HYDROCHLORIDE 防腐消毒 抗炎杀菌 解热镇痛抗炎 FARBENFABRIKEN OF ELBERFELD CO. Kobe- Schmit反应 oH CHOH HO OH salicin OH

引言：一个药物的发现历程 2 An example：乙酰水杨酸的发现 phenol (1842) salicylic acid （1860） aspirin （1896） 防腐消毒 抗炎杀菌 salicin 解热镇痛抗炎 Kolbe-Schmitt反应

乙酰水杨酸的作用机制 1971年阿司匹林的作用机制阐明:不可逆抑制 cyclooxygenase(COX) COOH 细胞损伤一磷脂酶A CH3 Arachidonic acid 花生四烯酸 COX I NSAIDs HO COOH PGD合成酶 COOH CH3 PGH CH3 PGD2 OH PGF合成酶 OH PGE合成酶 HO COOH OOH HO CH- HO. PGF PGE OH

乙酰水杨酸的作用机制 3 1971年 阿司匹林的作用机制阐明： 不可逆抑制cyclooxygenase (COX) 细胞损伤 磷脂酶A2 COX PGF2α PGE2 PGD2 PGH2 NSAIDs PGF合成酶 PGE合成酶 PGD合成酶 Arachidonic Acid 花生四烯酸

X-ray crystal structure of Aspirin-COX-1 complex Arg 120 Tyr355 Ser530 Leu352 va|349 Trp387

X-ray crystal structure of Aspirin-COX-1 complex

非甾体类抗炎药 通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用 水杨酸类 乙酰水杨酸 解热镇痛药苯胺类? 吡唑酮类 安乃近 保泰松 3,5-吡唑烷二酮类 双氯芬酸 芬那酸类 芳基乙酸类 吲哚美辛 芳基烷酸类 芳基丙酸类布洛芬 非甾体类抗炎药{1,2苯并噻嗪类 吡罗昔康 (狭义) 选择性cOX2抑制剂 塞来昔布

通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用 非甾体类抗炎药 解热镇痛药 非甾体类抗炎药 （狭义） 水杨酸类 吡唑酮类 3, 5-吡唑烷二酮类 芬那酸类 芳基烷酸类 1, 2-苯并噻嗪类 选择性COX2抑制剂 芳基乙酸类 芳基丙酸类 阿 司 匹 林 乙酰水杨酸 安乃近 保泰松 双氯芬酸 吲哚美辛 布洛芬 吡罗昔康 塞来昔布 苯胺类？

A Drug Discovery paradigm Classical Phenotype 药物 疾病∑∑>机制 Observation Modern Translation Activity Screening 疾病药物 机制 pothesis

A Drug Discovery Paradigm 6 药物 疾病 机制 疾病 药物 机制 Phenotype Classical Modern Translation Activity Screening Observation Hypothesis

The Concept of Drug Target Paul ehrlich (1854-1915) Strebhardt, K, et al. Nat Rev Cancer, 2008 Jun; 8(6): 473-80

The Concept of Drug Target 7 Paul Ehrlich (1854-1915) Strebhardt, K, et al. Nat Rev Cancer, 2008 Jun;8(6):473-80

药物设计基本原理 靶点理论( Theory of Drug target) ·与靶点发生相互作用(药效学要求); ·暴露于靶点,药物到达靶点、达到适宜 的浓度C、且或维持足够长的时间 AUC(药代动力学要求); 减少因中靶(on- target)及脱靶(or target)所引起的副作用

药物设计基本原理 靶点理论 (Theory of Drug Target) 8 • 与靶点发生相互作用（药效学要求）； • 暴露于靶点，药物到达靶点、达到适宜 的浓度Cmax且/或维持足够长的时间 AUC（药代动力学要求）； • 减少因中靶（on-target）及脱靶（off￾target）所引起的副作用

靶点的识别—正向识别 DNA库 转染 疾病相关的表型筛选 mm出 一→基因识别 化合物库 作用于细胞 ENU诱变小鼠 与野生型杂交 表型分析 Cause versus Effect Problem

靶点的识别——正向识别 Cause versus Effect Problem

靶点的识别——逆向识别 动物模型的选择 选择性基因表型分析 敲除或变异 Translation concerns

靶点的识别——逆向识别 Translation concerns