复旦大学：《药物设计学》课程教学资源（电子课件）第二章 基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design

本科生《药物设计学》专业课 基于靶点的药物设计 Target Based drug design 复旦大学药学院药物化学教研室 李炜 wei-li@fudan.edu.cn

基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design 复旦大学药学院药物化学教研室 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 本科生《药物设计学》专业课

前言:百年老药的诞生 OH OH COOH COOH 苯酚 水杨酸 乙酰水杨酸 Y1842 (阿司匹林) Y1860 动物组织与木材防腐 柯伯尔合成法 Y1896 Y1862 杀菌剂,腐蚀性降低 德国拜耳公司 创口消毒,强腐蚀性 期望通过屏蔽酚羟基 氧化 降低胃肠道刺激性 苷键断裂 OH 水杨酸的理想替代品, 意外发现能缓解牙痛 CH2OH 病人疼痛 柳树树皮提取物 水杨醇苷1oH OH

前言：百年老药的诞生 OH OH COOH 苯酚 水杨酸 乙酰水杨酸 （阿司匹林） O COOH C H3 C O Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性 Y1860 柯伯尔合成法 杀菌剂，腐蚀性降低 O CH2 OH OH HO OH O OH 水杨醇苷 氧化 苷键断裂 柳树树皮提取物 Y1896 德国拜耳公司 期望通过屏蔽酚羟基 降低胃肠道刺激性 水杨酸的理想替代品， 意外发现能缓解牙痛 病人疼痛

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NSAIDS的作用机制 阿司匹林已经在临床上广泛使用,但直到 1971才得以阐明,发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥 ·阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶(COⅩ)的关键丝氨酸残基上 造成该酶合成前列腺素能力的丧失

NSAIDs的作用机制 • 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到 1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥。 • 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失

How aspirin works? Two main actions in the body An anti-prostaglandin(anti-inflammation fever-reducing, pain reliever) An anti-platelet (blood thinner) agent Both of these actions are the result of the effect of aspirin on an enzyme in the bod called cyclo-oXygenase, or COX

How aspirin works? • Two main actions in the body: • An anti-prostaglandin (anti-inflammation, fever-reducing, pain reliever) • An anti-platelet (‗blood thinner‘) agent • Both of these actions are the result of the effect of aspirin on an enzyme in the body called cyclo-oxygenase, or COX

Aspirin versus CoX-1 complex Arg120 Tyr355 Ser530 Leu352 Val349 Trp387

Aspirin versus COX-1 complex

环氧化酶(COX)参与前列腺素的合成 非甾体类抗炎药物( NSAIDS)的共同作用机理 coOH花生四烯酸 细胞损伤一磷脂酶A2 Arachidonic Acid cox或者cox( NSAIDS HO O COOH PG:2 PGD合成酶 PGD2 OH OH 炎症因子 PGE合成酶 PGF合成酶 HO COOH COOH HO PGF PGE2 OH 炎症因子 强致热物质,炎症因子

环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成 非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理 COOH 细胞损伤 磷脂酶A2 花生四烯酸 O O OH COOH O HO OH HO COOH HO OH COOH HO O OH COOH COX1 或者COX2 PGF PGE2 2α PGD2 PGH2 NSAIDs PGE合成酶 PGF合成酶 PGD合成酶 强致热物质，炎症因子 炎症因子 炎症因子 Arachidonic Acid ☆

非甾体类抗炎药 通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用 水杨酸类 乙酰水杨酸 解热镇痛药苯胺类? 吡唑酮类 安乃近 保泰松 3,5-吡唑烷二酮类 阿司匹林 双氯芬酸 芬那酸类 吲哚美辛 芳基乙酸类 芳基烷酸类 布洛芬 芳基丙酸类 非甾体类抗炎药{1,2苯并噻嗪类 吡罗昔康 (狭义) 塞来昔布 选择性cOX2抑制剂

通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用 非甾体类抗炎药 解热镇痛药 非甾体类抗炎药 （狭义） 水杨酸类 吡唑酮类 3, 5-吡唑烷二酮类 芬那酸类 芳基烷酸类 1, 2-苯并噻嗪类 选择性COX2抑制剂 芳基乙酸类 芳基丙酸类 阿 司 匹 林 乙酰水杨酸 安乃近 保泰松 双氯芬酸 吲哚美辛 布洛芬 吡罗昔康 塞来昔布 苯胺类？

The father of Medicinal chemistry Paul ehrlich (1908) 生理学与医学奖 …………… Magic Bullet Concept(1900 ): Drugs that go straight to their intended cell-structural targets Targeted medicine should in theory efficaciously attack pathogens yet remain harmless in healthy tissues

The father of Medicinal Chemistry (1908) 生理学与医学奖 Paul Ehrlich 保罗 艾利赫 Magic Bullet Concept (1900): Drugs that go straight to their intended cell-structural targets. Targeted medicine should in theory efficaciously attack pathogens yet remain harmless in healthy tissues

药物设计的基本原理(一)—靶 点( Target)学说 种有效的药物必须符合以下两个要求 1.与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用(药效学要求); 2.暴露于靶点(药物到达靶点、达到适宜 的浓度Cma并维持足够的时间AUC)(药 代动力学要求) 药物靶点的分类:受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白

药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说 • 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 暴露于靶点（药物到达靶点、达到适宜 的浓度Cmax并维持足够的时间AUC）（药 代动力学要求） • 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白…