武汉大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第三章 化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism（3.4）第Ⅱ相的生物转化

第四节第工相的生物转化 Phase ll Biotransformation

第四节 第Ⅱ相的生物转化 PhaseⅡBiotransformation

第Ⅱ相生物转化又称轭合反应( Conjugation),是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子 中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物 去活化以及产生水溶性的代谢物,有利于从尿和 胆汁中排泄

第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子 中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物 去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和 胆汁中排泄

乙酰化反应 N葡萄苷化反应 COCH 葡萄糖醛酸苷酰化反应 葡萄糖醛酸化反O 廿弧酸结合反应 -硫酸化反应 3-94 轭合反应一般分两步进行:首先是内源性的小分子物质被 活化成活性形式,然后经转移酶的催化与药物或药物在第 Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或其代谢物中 被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯 基。对于有多个可结合基团的化合物,可进行多种不同的 结合反应,如对氨基水杨酸(P- aminosalicylic acid, 3-94)

轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被 活化成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第 Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或其代谢物中 被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯 基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的 结合反应，如对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3—94)

葡萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反 应,生成的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个 羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA)作为辅酶存在,在转移酶的催化下,使葡萄糖 醛酸和药物或代谢物轭合。在 UDPGA中葡萄糖醛酸以 α—糖苷键与尿苷二磷酸相联,而形成葡萄糖醛酸轭合 物后,则以β一糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反 应

一、葡萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反 应，生成的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个 羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖 醛酸和药物或代谢物轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以 α—糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合 物后，则以β—糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反 应

OH O-P-o OH OH OHOH 尿苷二磷酸葡看著醒款 (UoPGA ooH 人OH 注:D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基冋侧的是βD-葡萄糖醛酸,反之则为α-D-葡萄糖醛酸

注：D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸，反之则为α-D-葡萄糖醛酸

葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型:0,N,S—和C—的葡萄糖醛酸苷化,各反应 类型和典型药物的代谢结合例子见表34 第1第料1 表3-4葡萄糖醛酸轭合拉类型及典型看 ?物 葡萄糖酸化 ON 醇羟某 N-葡萄糖醉酸苷化 N一C CHa-cr20- 低氨暴 和O2 R-sO2 Nsop5 G-翻糖醛酸非化

葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O—，N—，S—和C—的葡萄糖醛酸苷化，各反应 类型和典型药物的代谢结合例子见表3—4

OH 日-9 在含有多个可结合羟基时,可得到不同的结合物,其活性亦不一样 如吗啡( Morphine,395)有3_酚羟基和6仲醇羟基,分别和葡萄糖 醛酸反应生成30糖苷物是弱的阿片拮抗剂,生成60糖苷物是 较强的阿片激动剂。 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O硫酸酯反应是竞争性反应,前者在高 剂量下发生,后者在较低剂量下发生,其原因是糖苷化反应具有低亲和 力和高反应容量,而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量

在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。 如吗啡(Morphine，3—95)有3—酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖 醛酸反应生成3—O—糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6—O—糖苷物是 较强的阿片激动剂。 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O—硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高 剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和 力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量

新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全,因此会 有代谢上的问题,导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿 在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合 物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症” 参予N一葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂 肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小,轭合反应也比较 少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强,反应较易 进行。此外,对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡 萄糖醛酸进行糖苷化反应,生成极性较强的季铵化合物

新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会 有代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿 在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合 物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症” 。 参予N—葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂 肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较 少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强，反应较易 进行。此外，对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡 萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物

OCB oc (3-96) 磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶( Sulfadimethoxine,396)经轭合反 应后生成水溶性较高的代谢物,不会出现在肾脏中结晶的危险 C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1,3 二羰基结构活性碳原子上,如保泰松及硫吡腙( Sulfinpyrazone,3 97)

磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3—96)经轭合反 应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3— 二羰基结构活性碳原子上，如保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3— 97)

二、硫酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢,但不如葡萄糖醛酸苷 化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加,毒性降低,易排出 体外 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下,由体内活化型的硫酸 化剂3·—磷酸腺苷—5-—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基,使底物 形成硫酸酯。 NH2 APS

二、硫酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷 化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出 体外。 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸 化剂3’—磷酸腺苷—5’—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物 形成硫酸酯