武汉大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第二章 中枢神经系统药物（2.2）药效团

(一)药效团( pharmacophore) 在药物一受体相互作用生成复合物过程中,第一步 就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分 子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结 构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型:一类是具有相同药理作用的 类似物,它们具有某种基本结构。在各论中,几乎 都有这种类似物的例子;另一类是一组化学结构完 全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机 理键合,产生同样的理在

(一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步 就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分 子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结 构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的 类似物，它们具有某种基本结构。在各论中，几乎 都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完 全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机 理键合，产生同样的药理作用

●例如,雌酮和雌二醇是体内的天然物,己烯雌酚是合成 的化合物,金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同 的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的 事实,是支持药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化 学结构本身,它选择的是与受体相互作用所相关的配体 的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性 质,官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体 键合至关重要,也就是说,这种相互作用是理化牲质的 亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空

⚫ 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成 的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。不同 的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的 事实，是支持药效团理论的基础。 ⚫ 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化 学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体 的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性 质，官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体 键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的 亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空 间。 ⚫

(二)立体因素对药理活性的影响 ●多数药物对生命体系而言是外来化合物,即生物异源物 质( Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响, 要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要 是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果,许 多研究表明,它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性 影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响,它 们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此,具 有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此,我们 就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药 理作用的影响进行阐述

(二)立体因素对药理活性的影响 ⚫ 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物 质(Xenobiotics)。它们的立体因素对药理活性的影响， 要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要 是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许 多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性 影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它 们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此，具 有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们 就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药 理作用的影响进行阐述

1光学异构( Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型: ●第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药 异丙嗪(2—13和局麻药丙胺卡因(214)。这是由于药 物的手性碳不是受体作用的主要部位,因此受体对药物 的对映体无选择性

⚫ 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 ⚫ 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： ⚫ 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药 异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。这是由于药 物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物 的对映体无选择性

dNH-f-H-NHCHCH CH CH2-CH-NCHh CH3 (2-13)

第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2-15的右旋 体活性高于左旋体,初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近 对药物一受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子 是B-受体阻断剂普萘洛尔(216),其阻断活性主要靠左旋 体,理由是它应该具有与B受体激动剂相同的构型才能选择 性与β-受体结合

第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋 体活性高于左旋体，初步认为是其右旋体手性碳离芳环较近， 对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子 是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋 体，理由是它应该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择 性与β-受体结合

OCHCHCH NHCH(CH h CHCHCHMCHh H 2-15 12 16)

有的药物对映体一个有活性而另一个没有活 性,如抗高血压药L一多巴(217)和L一美沙 酮(218),这可看成活性强弱不同的极端形 式,是由于受体对药物的空间构象具有十分 严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬(2-19) 只有D体有活性,L体在体内转化为D-体而 发挥作用

有的药物对映体一个有活性而另一个没有活 性，如抗高血压药L—多巴(2—17)和L—美沙 酮(2—18)，这可看成活性强弱不同的极端形 式，是由于受体对药物的空间构象具有十分 严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬（2-19） 只有D-体有活性，L-体在体内转化为D-体而 发挥作用

H COOH CHCH-NCHtk HO CH CH-COCH Q 2.1⑨

具有相反 (+)钙拈抗剂 活性。这 种例子很 )激动剂 少见,如 BAY A_(CH3h BAY K8844 K8644(2 20)的右 CRaNCH 旋体为钙 拮抗剂, 2-20) 左旋体为 钙激动剂

⚫ 第 3 种 是 具 有相 反 活 性。 这 种 例子 很 少 见， 如 BAY K8644(2 —20)的右 旋 体为 钙 拮 抗剂 ， 左 旋体 为 钙激动剂