武汉大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第四章 药物研究概论 Outline Of Drug Research（4-3）先导物的优化 Lead Optimization

第三节先导物的优化 Lead Optimization

第三节 先导物的优化 Lead Optimization

引言 前已述及,当先导化合物的结构确定以后,需要进行结构和活性的优化, 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型,作为线 索物质,往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足,存在不良 反应而不能临床使用,需要对先导物进行结构改造或修饰,以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作,通过这样的化学操作和生 物评价,既可能发现出决定药理作用的药效团,也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如,可能因为活性不够强,选 择性作用不高,生物利用度不好,毒副作用大,化学稳定性差等需要进行 优化。此外,先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质,提高和改善所希望的性质。为达到上述目的,要变换先 导化合物的化学结构,这种变换是干差万别的,相当不明确的,在一定意 义上讲,往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉,而且是个反复试验的 过程

一、引言 前已述及，当先导化合物的结构确定以后，需要进行结构和活性的优化， 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线 索物质，往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良 反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生 物评价，既可能发现出决定药理作用的药效团，也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如，可能因为活性不够强，选 择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行 优化。此外，先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先 导化合物的化学结构，这种变换是干差万别的，相当不明确的，在一定意 义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的 过程

般而言,优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法,即将复杂结构的化舍物解体成小片分子,即设 计剖裂物;分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构,设计类似物,也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起,形成孪生药物或拼合物

一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设 计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起，形成孪生药物或拼合物

二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物,结构一般比较复杂,常常用剖 裂操作,作分子剪切进行结构优化。例如,对镇痛药吗 啡(469)进行优化中,累计合成了1000多个化合物, 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡,简化成四环系吗啡喃(4 70),再简化成三环系的苯并吗啡烷(471).最后得到 二环系派替啶(472)。应当指出,割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性,但并未消除麻醉的副作用

二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖 裂操作，作分子剪切进行结构优化。例如，对镇痛药吗 啡(4—69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物， 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4— 70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4—71)．最后得到 二环系派替啶(4—72)。应当指出，割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用

CHa OH 硎H CHh R 4-72)

天然产物曲林菌素( Asperlicin,473)是缩胆囊素 ( Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂,通过简化 结构和活性测定,证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团,并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林 菌素10000,选择性高,作用时间长,且可口服

天然产物曲林菌素(Asperlicin，4—73)是缩胆囊素 (Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化 结构和活性测定，证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团，并合成了MK-329(4—74)其活性强于曲林 菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服

(二)类似物 先导物优化进行的结构改造,更常用的方法是类似物变 换,即对先导物结构作局部变换或修饰,包括改变分子 的大小,增加或减少饱和碳原子数的同系化合物,引人 双键的插烯操作,引入或除去手性中心,引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团,链状化合物变 成环状物,环状分子开环成链状物,柔性一刚性分子的 变换,基团的位置或方向的变换,分子的电荷分布或状 态的变换等,这些都是局部变换和修饰的内容

(二)类似物 先导物优化进行的结构改造，更常用的方法是类似物变 换，即对先导物结构作局部变换或修饰，包括改变分子 的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人 双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变 成环状物，环状分子开环成链状物，柔性—刚性分子的 变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状 态的变换等，这些都是局部变换和修饰的内容

473 4-74 OR R=CH3, cahs CaTz, Chg -两

1.同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学,在药物化学中该原理的含义相同, 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化,不同碳原子数的脂环同系物,直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短,得到高或低同系物,这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基_1.2,5,6—四氢——1—甲基吡啶(475)为M1蕈毒碱 样受体激动剂;由0-甲基增加到0-丁基,对M1受体亲和力由 0.85mo1/L增加到0.017mo1/

1．同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同， 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短，得到高或低同系物，这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基—1．2，5，6—四氢-—1—甲基吡啶(4—75)为M1蕈毒碱 样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由 0.85mmol／L增加到0.017mmol/L

组成脂环的碳原子数不同所构成同系物,对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化,羧基将苯乙胺酰化,所得到的拟三肽 (4-76),对受体的结合作用与环的大小相关,但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(477)对亚甲基的变 换则非常敏感,例如当n=0时,IC50为1700mo1/L;n=1, IC50=7. 8nmo1/L; n=2, IC50=20mmo1/L

组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽 (4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关。 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4—77)对亚甲基的变 换则非常敏感，例如当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1， IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L