武汉大学：《药物化学》课程教学资源（PPT课件讲稿）第二章 中枢神经系统药物（2.3）定量构效关系

第三节定量构效关系 Quantitative Structure Activity Relationships QSAR

第三节 定量构效关系 Quantitative Structure￾Activity Relationships， QSAR

人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式: Φ=F(C)(式2-12) 式中Φ和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 Meyer和 Overton的研究表明,一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系

人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式: Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 ，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系 数与麻醉作用呈线性关系

直到20世纪60年代,出现了3个QSAR模型,即 Hansch分析( Hansch analysis)、Free-wion模型 ( Free-Wilson model)和模式识别( Pattern recognition)。其中应用较广的是 Hansch分析。 本节我们主要简要介绍 Hansch分析法和三维定 量构效关系研究中的比较分子场分析法

直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即 Hansch分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型 (Free-Wilson model) 和模式识别 (Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。 本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定 量构效关系研究中的比较分子场分析法

、 Hansch分析 Hansch分析认为,给药后,药物在体内经历随机运行到达靶部位, 在那里发生药物一受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量,A 为到达靶的概率,Kx为限速反应的速率常数 AC 药微( 随机运行 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应

一、Hansch分析 Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位， 在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A 为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应

(一)基本操作步骤 1.确定先导化合物( Lead compound),改变其化学结构 的某一基团或某一部分X,用如下通式表示。X可与先导 化合物的脂肪链或芳基相联。 设计不同性质的X并合成这些化合物

(一)基本操作步骤 1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导 化合物的脂肪链或芳基相联。 设计不同性质的X并合成这些化合物

2.定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE 3.凋定、计算或查工具书获得这些化合物或Ⅹ的理化参数,即疏水、电 性和立体参数。 4.用回归分析建立 Hansch方程(式2—13)。 E=61lgP+k20+k3起+k (式2-13) lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数,用数学运算求得各系数κ1-K3和常数K4。方程的可 信性需经统计学检验 5.若能获得一个初步的方程,再根据方程预测和设计下一批化合物, 重复步骤1-4

2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电 性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。 lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可 信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物， 重复步骤1-4

(二)结构参数 1.疏水参数 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章) lφP常用正辛醇和水系统,用摇瓶法测定。π值可查有 关工具书,它具有加和性(式214),分子的分配系数 gP还可通过分子表面积和体积的计算获得。 lgP=lgPt+∑兀 式2-14)

(二)结构参数 1．疏水参数 常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。 lgP常用正辛醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有 关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数 lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得

如普萘洛尔分配系数的计算: oCH2-CHCH NHCH(CHbh lgP=lgP*+ oc +TCH+NOH+TCHNFECH+ 2xc,+ Ax#x ≈309 实测值为333。 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的R值 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数,用这些参数 计算分子的分配系数

如普萘洛尔分配系数的计算： 实测值为3.33。 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数 计算分子的分配系数

2.电性参数 电性参数采用 Hammett数o。它表达取代基的电性效应,对有机 化学反应速率或平衡常数带来定量影响,用 Hammett+程表示。 k (式2-15 K0和K分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。p 为常数,取决于特定的反应,与取代基无关。0是取代基的特性常数, 与反应的性质无关

2．电性参数 电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机 化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。 κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数， 与反应的性质无关

例如取代的苯甲酸的解离,在25℃的水中,p=1,式2-15变为式2 16),移项得(式2-17。 (式2-16) lgk-填gK0 (式2-17) 取代基为吸电子,K值增大,ρ为正;取代基为推电子,K值减小,p为 负。因此,口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关,在对位为pp,间位为pm

例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2— 16)，移项得(式2-17)。 取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为 负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关，在对位为ρp，间位为ρm