人类疾病的分子遗传学（PPT讲稿）血友病

第二节、血友病 甲型血友病 乙型血友病 丙型血友病

1 第二节、血友病 ⚫ ⚫ 甲型血友病 ⚫ 乙型血友病 ⚫ 丙型血友病

1、甲型血友病 临床上最重要的遗传性出血性疾病 ●由凝血因子缺乏引起;FⅧ是丝氨酸蛋白 酶FX的一种非酶的辅助因子。 ●遗传方式:X连锁隐性遗传病

2 1、甲型血友病 ⚫ 临床上最重要的遗传性出血性疾病 ⚫ 由凝血因子Ⅷ缺乏引起；FⅧ是丝氨酸蛋白 酶FⅨ的一种非酶的辅助因子。 ⚫ 遗传方式：X连锁隐性遗传病

1)发病率: ●1/10000~15000(男性,致死性的X 连锁隐性遗传病的男性中1/3是新的突 变); ●致病基因频率:(q)1/5000; 男性发病率:1/5000 ●女性杂合子携带者:12500? ●女性发病率:1/25000000 (1/5000X1/5000,q2)

3 ⚫ 1） 发病率： ⚫ 1/10 000~1/50 00（男性，致死性的X 连锁隐性遗传病的男性中1/3是新的突 变）； ⚫ 致病基因频率：（q）1/5000； ⚫ 男性发病率：1/5 000； ⚫ 女性杂合子携带者：1/2500？； ⚫ 女 性 发 病 率 ： 1/25 000 000 （1/5000x1/5000，q2）

2)、临床症状 ●FⅧ高于25%一般表现凝血正常 低于5%开始出现轻微的症状, ●FⅧ完全缺失(〈正常1%〉属于严重的甲 型血友病,见于70%的病例中。 重症甲型血友病患者频发出血,常为自发 性或微创伤引起,关节腔内出血常见,反 复出血引起慢性损伤导致严重的功能障碍。 出血也发生在其他器官包括脑,这是患者 死亡常见的原因

4 2）、临床症状 ⚫ FⅧ高于25%一般表现凝血正常 ⚫ 低于5%开始出现轻微的症状， ⚫ FⅧ完全缺失（〈正常1%〉属于严重的甲 型血友病，见于70%的病例中。 ⚫ 重症甲型血友病患者频发出血，常为自发 性或微创伤引起，关节腔内出血常见，反 复出血引起慢性损伤导致严重的功能障碍。 出血也发生在其他器官包括脑，这是患者 死亡常见的原因

3)、基因定位: ● FVI Gene:定位于Xq28,26个外显子 全长186kb,占X染色体的0.1% FⅧGene突变:FⅧ有78种大缺失 223种点突变或小插入或缺失,导致截断 的蛋白及其功能的丧失。约1/3FⅧ的点 突变发生在CpG双核苷酸

5 3）、基因定位： ⚫ FⅧ Gene：定位于Xq28，26个外显子， 全长186kb，占X染色体的0.1%。 ⚫ FⅧ Gene 突变：FⅧ有78种大缺失， 223种点突变或小插入或缺失，导致截断 的蛋白及其功能的丧失。约1/3FⅧ的点 突变发生在CpG双核苷酸

4)、凝血机制缺乏FⅧ或FⅨ都会引起FX活化减少,继 发凝块形成缺陷,从而出现血友病表现。 外原性途径 内原性途径 组织因子 (XIa |/a Ⅷa a 凝血酶原复合体V 凝血酶原—凝血酶 纤维蛋白凝块 纤维蛋白原

6 4）、凝血机制 缺乏FⅧ或FⅨ都会引起FⅩ活化减少，继 发凝块形成缺陷，从而出现血友病表现。 外原性途径 内原性途径 Ⅻ Ⅻa Ⅺ 组织因子 Ⅹ Ⅺa Ⅸ Ⅸa Ⅷ Ⅷa Ⅶa Ⅹa Ⅴ 凝血酶原复合体 Ⅴa 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白凝块 纤维蛋白原

2乙型血友病 症状:与甲型血友病相似 ●遗传方式:X连锁隐性遗传病。 发病率:甲型血友病的1/0 X缺乏所致 Ⅸ基因:X染色体,与Ⅷ基因相距约 10cM,长34kb,8 Exons,编码415aa ●突变:多种类型突变点突变可发生于整个 编码序列,1/3发生与CpG双核苷酸

7 2 乙型血友病 ⚫ 症状：与甲型血友病相似 ⚫ 遗传方式：X连锁隐性遗传病。 ⚫ 发病率：甲型血友病的1/10 Ⅸ 缺乏所致 ⚫ Ⅸ 基因 : X 染色体，与Ⅷ 基因相距约 10cM，长 34 kb, 8 Exons, 编码415 aa ⚫ 突变: 多种类型突变 点突变可发生于整个 编码序列，1/3 发生与 CpG 双核苷酸

3、丙型血友病 ●症状:比甲、乙型血友病症状轻 ●遗传方式:常染色体隐性遗传。 ●发病率:甲型血友病的1/50 Ⅺ因子缺乏所致 Ⅺ基因:定位于4号染色体(4q32),长 23 kb. 15 Exons, 14 tron Ⅺ因子为Ⅸ因子激活所必需,故本病发病 环节仍在凝血的第一阶段,影响凝血活酶 的形成

8 3、丙型血友病 ⚫ 症状：比甲、乙型血友病症状轻 ⚫ 遗传方式：常染色体隐性遗传。 ⚫ 发病率：甲型血友病的1/50 Ⅺ因子缺乏所致 ⚫ Ⅺ基因 : 定位于4号染色体（4q32），长 23 kb，15 Exons, 14 Intron。 ⚫ Ⅺ因子为Ⅸ因子激活所必需，故本病发病 环节仍在凝血的第一阶段，影响凝血活酶 的形成

治 早期阶段一输全血, ●继之使用纯化的FⅧ 近来使用基因工程产品

9 治 疗 ⚫ 早期阶段—输全血， ⚫ 继之使用纯化的FⅧ ⚫ 近来使用基因工程产品