“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材：《药物化学》课程教学资源（课件讲稿，第三版）第一章 药物结构与生物活性

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第一章药物结构与生物活性 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一章 药物结构与生物活性

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 药物从给药到产生药效的过程 吸收,分布 药物各类剂型 作用部位 转运,排泄 产生 (受体) 代谢 药理作用 药剂相 药动相 药效相 药物的结构对每一相都产生重要影响,理想的药物 应该具有安全性、有效性和可控性,而这些特性与 药物的化学结构密切相关 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物从给药到产生药效的过程 药物各类剂型 吸收，分布 转运，排泄 代谢 作用部位 （受体） 药剂相 药动相 药效相 产生 药理作用 药物的结构对每一相都产生重要影响，理想的药物 应该具有安全性、有效性和可控性，而这些特性与 药物的化学结构密切相关

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 药物化学结构及各种关系 口当化合物这些结构性质与物理的环境作用时,表现出其理化性质, 研究药物化学结构与药物理化性质之间关系的为“构-性关系( Structure-Properties Relationships, SPR)"; 口当化合物的这些结构性质与体内生物大分子作用时就产生了生物化 学性质,研究药物化学结构与生物活性之间关系的为“构-效关系( Structure-Activities Relationships, SAR)>; 口当化合物的理化性质、生物化学性质与活生物体相互作用时,就会 生清除、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD5o等性质 ,这些性质成为药代动力学和毒理学性质,研究药物化学结构与药 物代谢之间关系的为“构-代关系( Structure- Metabo|ics Relationships,SMR)”和研究药物化学结构与药物毒性之间关系 的为“构毒关系( Structure- Toxicities Relationships,STR)” 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学结构及各种关系 p 当化合物这些结构性质与物理的环境作用时，表现出其理化性质， 研究药物化学结构与药物理化性质之间关系的为“构-性关系（ Structure-Properties Relationships, SPR）”； p 当化合物的这些结构性质与体内生物大分子作用时就产生了生物化 学性质，研究药物化学结构与生物活性之间关系的为“构-效关系（ Structure-Activities Relationships, SAR）”； p 当化合物的理化性质、生物化学性质与活生物体相互作用时，就会 产生清除、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50等性质 ，这些性质成为药代动力学和毒理学性质，研究药物化学结构与药 物代谢之间关系的为“构-代关系（Structure-Metabolics Relationships, SMR）”和研究药物化学结构与药物毒性之间关系 的为“构-毒关系（Structure-Toxicities Relationships, STR）

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 药物类药性 药物类药性(Drug-like)”是指一个化 合物具有充分可接受的ADME性质和充分 可接受的毒性特性,并能通过期临床试 应 口因此,新药的研究不仅要找到具有活性的 化合物,更要通过对药物化学结构的修饰 认识药物的理化性质,认识该药物在体内 的药效动力学、药代动力学、安全性和药 物-药物相互作用,寻找更安全的药物 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物类药性 p “药物类药性（Drug-like）”是指一个化 合物具有充分可接受的ADME性质和充分 可接受的毒性特性，并能通过I期临床试 验。 p 因此，新药的研究不仅要找到具有活性的 化合物，更要通过对药物化学结构的修饰 认识药物的理化性质，认识该药物在体内 的药效动力学、药代动力学、安全性和药 物-药物相互作用，寻找更安全的药物

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 、药物理化性质对药物 活性的影响 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、药物理化性质对药物 活性的影响

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 Role of five 口类药性的“五规则( Role of five)”,又称 “ Lipinski五规则”。 口类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点 时,其口服吸收较差或透膜性较差: 口>5个氢键供体(指所有OH和NH的总和) 口分子量>500 logP>5 口>10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Role of Five p 类药性的“五规则（Role of five）”,又称 “Lipinski五规则”。 p 类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点 时，其口服吸收较差或透膜性较差： p > 5 个氢键供体（指所有OH和NH的总和） p 分子量>500 p logP> 5 p >10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和)

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 Lipinski五规则中氢键的计算原贝 官能团 氢键供体 氢键受体 羟基 1(OH) 1(O) 羧基 1(OH) 2(2O) N双取代酰胺 2(N,O C(O)-N-R2 伯胺 2(NH2) 1(N 仲胺 醛酯醚 0 1(O) 0 2(O 0 1(O) 氰基 0 1(N) 吡啶 0 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Lipinski五规则中氢键的计算原则 官能团 氢键供体 氢键受体 羟基 1 (OH) 1 (O) 羧基 1 (OH) 2 (2 O) N双取代酰胺 –C(O)-N-R2 0 2 (N, O) 伯胺 2 (NH2) 1 (N) 仲胺 1 (NH) 1 (N) 醛 0 1 (O) 酯 0 2 (O) 醚 0 1 (O) 氰基 0 1 (N) 吡啶 0 1 (N)

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 计算实例 O H N N NH 分子量 Log p pKaHBDHBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 138 4 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 计算实例 分子量 Log P pKa HBD HBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 7 138 4

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 氢键对化合物性质的影响 口在化合物分子中,氢键的存在会增加水溶 性,化合物要穿过双脂质的生物膜,必需 先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会 降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质 生物膜的比例。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 氢键对化合物性质的影响 p 在化合物分子中，氢键的存在会增加水溶 性，化合物要穿过双脂质的生物膜，必需 先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会 降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质 生物膜的比例

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 分子量对药物活性的影响 口化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现; 口化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行 水合化以增加其溶解度,因此随着化合物分子量 的加大,化合物的溶解度将会降低; 口化合物分子量的增加,将会降低在肠上皮细胞表 面的浓度,直接影响其的吸收; 口化合物分子量的增加接近磷脂分子量时,对化合 物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的,将影响 化合物的透模性和跨膜吸收。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

11 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 分子量对药物活性的影响 p 化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现； p 化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行 水合化以增加其溶解度，因此随着化合物分子量 的加大，化合物的溶解度将会降低； p 化合物分子量的增加，将会降低在肠上皮细胞表 面的浓度，直接影响其的吸收； p 化合物分子量的增加接近磷脂分子量时，对化合 物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的，将影响 化合物的透模性和跨膜吸收