“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材：《药物化学》课程教学资源（课件讲稿，第三版）第六章 神经退行性疾病治疗药物 Drug for Neurodegeneration Disorders

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第六章神经退行性疾病治疗药物 Rug for Neurodegeneration Disorders) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第六章 神经退行性疾病治疗药物 (Drug for Neurodegeneration Disorders)

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 神经退行性疾病:一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病; 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。 随着年龄的增长,DNA损伤的累积,蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行性病变 或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病; Ø 主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索 硬化症等。 Ø 随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性 等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第一节抗帕金森病药 (Anti-Parkinson's Disease Drugs) ◆帕金森病( Parkinson’ s disease,PD),又称震颤麻痹, 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。 ◆临床表现为经典的三联征:静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓,并伴有知觉、识别和记忆障碍。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第一节 抗帕金森病药 (Anti-Parkinson’s Disease Drugs) u 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）, 又称震颤麻痹， 是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性 疾病。 u 临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和 运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 作用机制( Action mechanism) ◆病因 受物理、化学等因素影响,患者黑质致密区多巴胺能神经 元严重受损,导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足; 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调,产生肌张力亢进等运 动障碍; 神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,氧化碳、锰、 二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 Ø 受物理、化学等因素影响, 患者黑质致密区多巴胺能神经 元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足； Ø 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运 动障碍； Ø 神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、 二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。 u 病因 一、作用机制(Action mechanism)

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ◆治疗方法一对症治疗 通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失: 增加脑内多巴胺的合成; 刺激突触前多巴胺的释放; 直接激动多巴胺受体; 减少突触前多巴胺的再摄取; 减少多巴胺的分解 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u 治疗方法－对症治疗 通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失: Ø增加脑内多巴胺的合成； Ø刺激突触前多巴胺的释放； Ø直接激动多巴胺受体； Ø减少突触前多巴胺的再摄取； Ø减少多巴胺的分解

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 根据作用机制的药物分类 作用于多巴胺能神经系统的药物( Agents on dopaminergic neural system) >谷氨酸受体拮抗剂( NMDA receptor antagonists >腺苷受体A2A抑制剂( Adenosine receptor A2 A inhibitors 辅助治疗药:抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 根据作用机制的药物分类 Ø 作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system) Ø 谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） Ø 腺苷受体A2A抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) Ø 辅助治疗药: 抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 作用于多巴胺能神经系统的药物 (Agents on dopaminergic neural system) 多巴胺受体激动剂( Dopamine receptor stimulants) 选择性激动多巴胺受体,特别是选择性激动多巴胺D2受体, 从而改善患者症状。 麦角生物碱类和非麦角生物碱类,后者对多巴胺受体选择性 强,耐受性好。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 二、作用于多巴胺能神经系统的药物 (Agents on dopaminergic neural system) 1. 多巴胺受体激动剂(Dopamine receptor stimulants) Ø选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体， 从而改善患者症状。 Ø麦角生物碱类和非麦角生物碱类, 后者对多巴胺受体选择性 强，耐受性好

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ◆麦角生物碱类 CH3 OH CH3 Oh HcO H3C O、HN SCH O、HN CH CH3 H N CH c H CH3 CH aaop￡ bromocriptine 20a ATpcaAd2pa TO1EUa cac bx 'E-/4-I D D1a%kD2EUa2O/T么A AaBAdOEpergolideE@ AE在压直A正212BE Ae(eAe的 CacO- EPD》RD1E020//盒D2 EUa e威闻印%kD5 佐岙UDr"AUr° 麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用,现对其衍生物的研究已少见报道。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 N O HN HN CH3 H Br N O N O CH3 H3C O H OH CH3 CH3 N HN H SCH3 CH3 H N O HN HN CH3 H N O N O CH3 H3C O H OH CH3 CH3 äåÒþͤ £¨bromocriptine£© ¶ÔD1ÊÜÌå Çá΢ Þ׿¹£¬¼¤¶¯D2ÊÜÌå ¸ÄÉÆÍí ÆÚÅÁ½ðÉ-²¡ µÄ²¡ ²Ð£¬ ¼õÉÙÔ˶¯¹¦ ÄÜÕÏ°- ¦Á-¶þÇâÂó½ÇÒþͤ D1ÊÜÌå ¼¤¶¯¼Á£¬D2ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á ÄÍÊÜÐԺã¬ÊÊÓÃÓÚÇá¡¢ÖжÈPD»¼Õß Åà¸ßÀûÌØ£¨pergolide£© D1ÊÜÌå ²¿·Ö¼¤¶¯¼Á£¬D2 ÊÜÌå Íê È«¼¤¶¯¼Á£¬³¤Ð§, ×÷ÓÃÇ¿£¬¼ÁÁ¿µÍ u麦角生物碱类 麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ◆非麦角生物碱类-阿扑吗啡 OH OH HO HO HO N CH3 N CAEAOEE apomorphine 多巴胺 多巴胺 ( trans-a旋转异构体)( trans-B旋转异构体) 阿扑吗啡,强效D1、D2激动剂,其抗帕金森病作用与 L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因:多巴胺有多种构象,包括 trans和 trans阝 构象,且以 trans-a旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的 trans~a构象。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u非麦角生物碱类--阿扑吗啡 OH HO NH2 OH HO NH2 多巴胺 ( trans-α 旋转异构体 ) 多巴胺 (trans-β 旋转异构体) N H OH HO CH3 °¢ÆËÂð·È£¨apomorphine£© 阿扑吗啡, 强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。 阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β 构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于 多巴胺的trans-α构象

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 ◆非麦角生物碱类-盐酸罗匹尼罗 O H2C HCl H2c 化学名:4-[2-(二丙氨基)乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐 强效选择性、D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体, 补偿DA的不足,提高交感神经紧张性,持续时间较短。 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 u非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗 Ø化学名: 4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐 Ø强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体， 补偿DA的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短