“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材：《药物化学》课程教学资源（课件讲稿，第三版）第五章 精神神经疾病治疗药 Psychoterapeutic Drug

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第五章精神神经疾病治疗药 Psychoterapeutic Drug (北京大学药学院雷小平) P109 化学工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 概论 精神失常,表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁 、躁狂等 根据药理作用特点和作用机制介绍以下四类: 、抗精神病药( Antipsychotic drugs) 用于精神分裂症,使病人恢复正常理智 抗抑郁药( Antidepressive drugs) 可治疗抑郁症,改善患者的情绪 三、抗焦虑药( Anxiolytic agents) 消除紧张和焦虑状态 四、抗躁狂药( Antimanic drugs) 治疗病态的情感活动过度高涨 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第一节经典的抗精神病药 (Classical Antipsychotic drugs) 发病及药物作用机制 多巴胺( Dopamine,DA)机制: DA是一种神经递质,体内合成去甲肾上腺素的前体,具 有a受体激动作用 DA受体有5种亚型,以DA1和DA2为主 脑内DA过量 均会产生精神分裂症 或者多巴胺受体超敏 大部分抗精神病药物是多巴胺受体的阻断剂 (拮抗剂) 化学工业出版社 www.cip.com.cn 3

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“十二五”普通高 伏膈核 药物化学 前额叶皮质 黑质纹状体) 脑内DA的 四条通路 P121 中脑边缘 图56脑内多巴胺的 尾状核 主要通路 其中中脑-边缘通路和中脑-皮质通路与精神、情绪、情 感等行为活动有关。精神分裂症患者往往是这两条通路功 能失常,并伴有脑内DA受体增多,抗精神分裂症药通过阻 断这两条通路的D2受体发挥疗效 另一条通路是黑质一纹状体,属于锥体外系,使运动协调,当 此通路的功能减弱时会引起帕金森病,出现多动症。如果药物 在阻断前两条通路时,同时阻断黑质一纹状体,导致锥体外系 副作用,这是锥体外系副作用产生的机理 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高 伏膈核 药物化学 前额叶皮质 黑质纹状体) 脑内DA的 四条通路 P121 中脑边缘 图56脑内多巴胺的 尾状核 主要通路 药物同时阻断黑质一纹状体,导致锥体外系反应( Extra- pyramidal side effects, EPS),是锥体外系副作用产生的机理 早期的抗精神病药物常可发生锥体外系反应的副作用,称 为经典的抗精神病药物,帕金森副作用是表示药物锥体外系 副作用指标之一 后来研发锥体外系副作用低的新型抗精神病药物,为 非典型精神病药物( Atypical antipsychotic drugs)见第二节 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 经典的抗精神病药按结构类型分为六类 、吩噻嗪类药物 硫杂蒽类 三、丁酰苯类 四、苯二氮草类 五、酰苯胺类 六、其他类 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 、吩噻嗪类( Phenothiazines) 1、发现 从研究抗过敏药的构效关系研究中偶然发现 N CH 3 N cH H3C CH Promethazine Chlorpromazine 异丙嗪 氯丙嗪 抗过敏 抗精神病 异丙基用直链的丙基替代, 第 产生抗精神病作用。2位以 毒性大, 氯取代,抗过敏作用消失, 需结构修饰 抗精神病作用增强 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 发展及构效关系 N 以氯丙嗪为先导化合物,结构 CH N 改造,发展了几十个药物 CH3氯丙嗪 ③噻嗪环的电 结构改造可分为三部分 子等排体 ①苯环取代 5 基的改造 2 9 主要药物见:P10 R 表5-1临床常用吩噻嗪类抗精神病 ②10位N上取代基 药物的活性及副作用 的改造(侧链) 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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表5-1临床常用吩噻嗪类抗精神病药物的活性及副作用 药物化学 6 P110 9 10 药物名称 R k2作用强度帕金泰 作用 氯丙嗪〔 chlorpromazine) CH cI 三丙嗪( Thilupromaine 同上 CF 乙醭内嗪(Aceyψ omn-YAIne 同上 COcH <1 乙醭奋乃静 CocH (Acetylphenzine) 奋乃静( Perphenazine c 奋静( phenazine) 同上 CF3 5 士 氨奋乃静庚看 uphenineenanthate) -COcs H13 CF3 癸奋静〔 phenazine decanoate) OCOGs CF3 三拉嚎(①m呼 erazineLNN-ch, CF3 13 硫利达嗪 SOcH,1 (Thioridazine) 硫乙拉 SCH, CH3 N Thietylper-zine 哌泊嗪( Pipothiazine) N SO,N(CH32 棕制哌泊哪 SO,N(CH3h (Pipothiazinepalmitate) 一"M~Ococ1题2n 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 构效关系 三环用各种生物电子等排体替代, 也具有治疗精神病作用 苯环上取代基,只位引入 吸电子基团可增强活性。2位 引入s原子,锥体外系副作用 8 减轻 NO 1 R 置到单已离相 10位氨原子上的取代基是含N的碱性基团,常 为叔胺,可为脂肪叔胺基,如二甲氨基,也可 为氮杂环,以哌嗪取代的侧链作用最强。 (1)苯环上取代基的影响。 取代基的位置和性质对抗精神病活性及强度都有密切关系 只有2位引入吸电子基团可增强活性,作用强度与其吸电子性 能成正比,CF3>Cl>COCH3>H>OH,例如三氟丙嗪( Triflupromazine)抗精神病活性为氯丙嗪的4倍。 化字工业出版社 www.cip.com.cn

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