“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材：《药物化学》课程教学资源（课件讲稿，第三版）第三章 药物设计的基本原理和方法

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 第三章药物设计的基本 原理和方法 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

1 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 第三章 药物设计的基本 原理和方法

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 先导化合物 口先导化合物( lead compound),简称先 导物,又称原型物; 口先导化合物:通过各种途径得到的具有 定生理活性的化学物质。因先导化合物存 在的某些缺陷,如活性不够强,化学结构 不稳定,毒性较大,选择性不好,药代动 力学性质不合理等等 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

2 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 先导化合物 p 先导化合物（lead compound），简称先 导物，又称原型物； p 先导化合物：通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。因先导化合物存 在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构 不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动 力学性质不合理等等

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 、先导化合物发现的 方法和途径 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

3 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 一、先导化合物发现的 方法和途径

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 从天然产物活性成分中发现先导化合物 口植物来源 H3 COCO 110 OH 6 C OH OH OCOC6H5 Taxol HO OH HO O OH C6H5 O H3C OH三 H2c CHa OH OH: OAC COCHa 10-deacetylbaccatin Ill Docetaxel 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

4 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 1、从天然产物活性成分中发现先导化合物 p 植物来源

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 口微生物来源 HO OHOH C CH3 . H3 CH H3C H3C 洛伐他汀 氟伐他汀 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

5 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 p 微生物来源 H3C CH3 O O HO H CH3 H H H3C O O N COOH OH OH F H3C CH3 洛伐他汀 氟伐他汀

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 口动物来源 O OH NH HN H2N HN NI 从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽( Teprotide) O OOH H2C、O、O HOOC CH HS H CH H O 卡托普利 伊那普利 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

6 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 p 动物来源 N H N N N N N H O O N H O O NH O O N H N H O O O O OH HN HN NH2 H2N O N O COOH HS H CH3 N H O N HOOC CH3 H3C O O 卡托普利 伊那普利 从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 口海洋生物来源 口海洋生物的生活环境与陆地生物迥异,海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性 H3C CK HCO O、CH H3C CH3 N-N-CH3 H3C CH3 OCH poI Oh CH H3C HO CH3 OCH OH H3C OH Eleutherobin Bryostatins 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

7 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 p 海洋生物来源 p 海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性。 H3C O CH3 H3C O OCH3 CH3 O N N CH3 O O OH OH O CH3 O H H O O O O O HO CH3 CH3 H3C O OH H H O O OCH3 H3CO O CH3 O HO H3C O H3C H H H3C OH Eleutherobin Bryostatins

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 2、通过从分子生物学途径发现先导化合物 四面体过渡态 四面体过渡态空穴1 四面体过渡态 空穴1 空穴1 空穴2 Zn 空穴2 R2 H CH 空穴2o=C-CH2CH2C CoO静电H2C R3 ocoo/静电 cOO 静电 X氢键 H氢键 X氢键 血管紧张素I的C末端 琥珀酰脯氨酸 卡托普利 三个氨基酸与ACE的作用模型 从ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂 从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结 构的药物设计( Structure- Based Drug Design) 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

8 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 2、通过从分子生物学途径发现先导化合物 N H2C O COO- 卡托普利 O C O C N COO- 琥珀酰脯氨酸 H N H N R1 COO- O O R2 R3 Zn X H X H 空穴1 空穴2 空穴2 空穴1 CH2CH2 Zn 静电 氢键 静电 氢键 四面体过渡态 四面体过渡态 CH3 HS 血管紧张素I的C末端 三个氨基酸与ACE的作用模型 O 四面体过渡态 空穴1 空穴2 静电 氢键 X H Zn 从ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂 从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结 构的药物设计 (Structure-Based Drug Design)

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 3、通过随机机遇发现先导化合物 OH OH HO CH CH 3 CH CH3 HO 3 异丙肾上腺素 34-二氯肾上腺素 3 OH N、CH3 N CH3 OH CH3 丙萘洛尔 普萘洛尔 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

9 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 3、通过随机机遇发现先导化合物 OH H N CH3 CH3 HO HO OH H N CH3 CH3 Cl Cl H N CH3 OH CH3 O N H CH3 OH CH3 异丙肾上腺素 3,4-二氯肾上腺素 丙萘洛尔 普萘洛尔

“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 药物化学 4、从代谢产物中发现先导化合物 百浪多息( Prontosil) 磺胺类抗菌药 P-450酶 N=N S-NH S-NH 2 2 百浪多息 磺胺 化字工业出版社 Www.cip.com.cn

10 “十二五”普通高等教育本科国家级规划教材 4、从代谢产物中发现先导化合物 百浪多息（Prontosil） 磺胺类抗菌药 百浪多息 磺 胺 P-450酶