中国人民解放军陆军军医大学（第三军医大学）：《生物科学综合》课程教学课件_08 发育与遗传 表观遗传学进展

Department of Medical Genetics 《发育与遗传》 表观遗传学进展 王艳艳副教授 第三军医大学基础部医学遗传学教研室 11

Department of Medical Genetics 王艳艳 副教授 第三军医大学基础部医学遗传学教研室 表观遗传学进展 《发育与遗传》 1

Department of Medical Genetics 基本内容 DNA甲基化进展 组蛋白密码进展 非编码RNA进展 母系父系表观遗传 表观遗传记忆 2

Department of Medical Genetics 基本内容 组蛋白密码进展 非编码RNA进展 母系父系表观遗传 DNA甲基化进展 2 表观遗传记忆

Department of Medical Genetics DNA甲基化进展 DNA的甲基化是表观遗传中最重要的一种 修饰形式,几乎与所有的生物学过程相关 在调控基因表达、维持染色质结构、基因印 记、X染色体失活以及胚胎发育中发挥着重 大的作用。 DNA异常甲基化与疾病的发生、发展有着 密切的联系。 3

Department of Medical Genetics 一. DNA甲基化进展 DNA 的甲基化是表观遗传中最重要的一种 修饰形式，几乎与所有的生物学过程相关， 在调控基因表达、维持染色质结构、基因印 记、X染色体失活以及胚胎发育中发挥着重 大的作用。 DNA异常甲基化与疾病的发生、发展有着 密切的联系。 3

Department of Medical Genetics DNA甲基化 DNA甲基化( DNA methylation):是研究得最清楚、也是 最重要的表观遗传修饰形式,主要是基因组DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合,胞嘧啶由此被修饰 为5甲基胞嘧啶(5- methylcytosine,5-mC)。 s-腺苷 S-腺苷高 NH2蛋氨酸 半胱氨酸 NH2 D道道 CH3 N 胞嘧啶 甲基胞嘧啶 4

Department of Medical Genetics 4 DNA甲基化 (DNA methylation) ：是研究得最清楚、也是 最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰 为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)。 DNA甲基化

Department of Medical Genetics 哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%, 绝大多数5mC存在于CpG二联核苷( CpG doublets)o CH CHCH. DNA LH CH,CH CH c 盘A CAGATGCGATG CH CH 结构基因5端附近富含CpG二联核苷的区域称为 CpG岛( pG islands) 5

Department of Medical Genetics 结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为 CpG岛(CpG islands)。 DNA甲基化 哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%， 绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。 5

Department of Medical Genetics DNA甲基化调节基因转录 通常,DNA甲基化与基因沉默( gene silence)相关;非甲基化 与基因活化( gene activation相关。去甲基化与沉默基因的 重新激活( reactivation)相关。 CpG island Promoter Exon 1 Exon 2 Transcription Promoter Exon 1 Exon 2 6

Department of Medical Genetics 6 通常，DNA甲基化与基因沉默(gene silence) 相关；非甲基化 与基因活化(gene activation) 相关。去甲基化与沉默基因的 重新激活 (reactivation) 相关 。 DNA甲基化调节基因转录

Department of Medical Genetics 包表观遗传学研究的一个里程碑 四种碱基成分:A,T,C,G 第五碱基:5mC,5-甲基胞嘧啶(5- methylcytosine) 第六碱基:5hmC5-羟甲基胞嘧啶(5- hydroxymethyl Cytosine 2009年, Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNa by MLL partner TETl. Science, 2009, 324, 930 935 7

Department of Medical Genetics 表观遗传学研究的一个里程碑 四种碱基成分: A, T, C, G 第五碱基: 5mC, 5-甲基胞嘧啶( 5-methylcytosine) 第六碱基: 5hmC, 5-羟甲基胞嘧啶( 5-hydroxymethyl cytosine) 2009 年, Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1． Science, 2009，324,930- 935． 7

Department of Medical Genetics 发现历史 早在1952年在对噬菌体的研究中发现5hmc ,但是一度被推测为5mC氧化降解的中间产 物,并没有受到更多的重视。 关于5hmc产生机制研究的核心突破起始于近 年来一系列的研究发现,TET(Ten- Eleven Translocation)家族的氧合酶能够在体内催化 5mc向5hmc转换。 8

Department of Medical Genetics 发现历史 • 早在1952 年在对噬菌体的研究中发现5hmC ，但是一度被推测为5mC氧化降解的中间产 物，并没有受到更多的重视。 • 关于5hmC 产生机制研究的核心突破起始于近 年来一系列的研究发现，TET ( Ten-Eleven￾Translocation)家族的氧合酶能够在体内催化 5mC向5hmC转换。 8

Department of Medical Genetics 1.TET蛋白家族成员 人TET蛋白家族共有TET1、TET2和TET3三个成员 ·OnoR等在研究1例罕有的急性白血病患者时,鉴定 到TET1的存在,该白血病患者存在t(10;11)(q22 q23)的异位,因此命名为TET( (ten-eleven trans| ocation)蛋白 随后,2009年在哺乳动物中发现了TET蛋白家族的存 在,而后通过体外细胞培养最早鉴定出TET1能够催化 5mC发生羟基化作用。随后又有研究证明,TET2和 TET3蛋白均能够催化5mC发生羟基化作用转化为 5hmC。 9

Department of Medical Genetics 1. TET 蛋白家族成员 • 人TET蛋白家族共有TET1、TET2 和TET3 三个成员。 • Ono R等在研究1例罕有的急性白血病患者时，鉴定 到TET1的存在，该白血病患者存在t(10; 11)(q22; q23)的异位，因此命名为TET(ten-eleven translocation)蛋白。 • 随后，2009年在哺乳动物中发现了TET蛋白家族的存 在，而后通过体外细胞培养最早鉴定出TET1能够催化 5mC发生羟基化作用。随后又有研究证明，TET2和 TET3 蛋白均能够催化5mC发生羟基化作用转化为 5hmC。 9

Department of Medical Genetics TET蛋白的组织分布 TETs蛋白在各种器官和组织内分布不同,具有显 著的组织特异性和发育阶段特异性。 TT1在胚胎千细胞和胚胎组织如脑、心脏和肺 中含量较高;TET2在造血系统表达比较高;而 TET3则在结肠、肌肉、肾上腺和外周血淋巴细 胞等组织广泛地表达。 极早期发育阶段中,在卵母细胞和受精卵中TET1 和TET2含量非常低,而TET3则有较高的表达;随 着细胞的分裂TET3含量迅速下降,而TET1和 TET2又逐渐升高,在囊胚的内层细胞中表达丰富 10

Department of Medical Genetics TET蛋白的组织分布 • TETs 蛋白在各种器官和组织内分布不同,具有显 著的组织特异性和发育阶段特异性。 TET1 在胚胎干细胞和胚胎组织如脑、心脏和肺 中含量较高; TET2 在造血系统表达比较高;而 TET3 则在结肠、 肌肉、肾上腺和外周血淋巴细 胞等组织广泛地表达。 极早期发育阶段中,在卵母细胞和受精卵中TET1 和 TET2 含量非常低,而TET3 则有较高的表达;随 着细胞的分裂,TET3 含量迅速下降,而TET1 和 TET2 又逐渐升高,在囊胚的内层细胞中表达丰富 10