《药物化学 Medicinal Chemistry》课程教学资源（PPT课件讲稿）心血管系统药物

第十二章心血管系统药物 1强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 2抗高血压药物 3.抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 第十二章 心血管系统药物 1 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 2 抗高血压药物 3. 抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药

第一节强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs 强心药物( Cardiac agents 2抗心律失常药物( Antiarrhythmic Drugs) 3抗心绞痛药物( Antianginal Drugs) 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 第一节 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs 1 强心药物(Cardiac agents) 2 抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs) 3 抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)

强心药物( Cardiac agents 强心药(正性肌力药,按产生正性肌力作用的途径) ①抑制膜结合的Na+、K+ATP酶的活性的强心苷类; ②阝受体激动作用的β受体激动剂类; ③激活腺苷环化酶,使cAMP的水平增高,从而促进钙离子进入细胞膜, 增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂; ④加强肌纤维丝对Ca+的敏感性的钙敏化药。 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心药物(Cardiac agents) 强心药（正性肌力药, 按产生正性肌力作用的途径) ① 抑制膜结合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的强心苷类； ② β-受体激动作用的β-受体激动剂类； ③ 激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜， 增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂； ④ 加强肌纤维丝对Ca＋的敏感性的钙敏化药

强心苷类 紫花洋地黄强心苷类 毛花洋地黄强心苷类 毒毛旋花子强心苷类 羊角拗强心苷类 夹竹桃强心苷类 铃兰强心苷类 洋地黄毒苷 gitoxin)、地高辛( Digoxin)、 毛花苷C( Lanatoside c)、铃兰毒( Convallatoxin 毒毛花苷K(β- trophanthin-K) 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心苷类 紫花洋地黄强心苷类 毛花洋地黄强心苷类 毒毛旋花子强心苷类 羊角拗强心苷类 夹竹桃强心苷类 铃兰强心苷类 洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、 毛花苷C(Lanatoside C)、铃兰毒(Convallatoxin) 毒毛花苷K(β-trophanthin-K)

洋地黄毒苷 Digitoxin) CH3 HO H OH HO H2C HO H 毛花苷C( Lanatoside c) OH CH HO OH HO HO O、△ H OH HO H3C H 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 洋地黄毒苷(Digitoxin) CH3 H3 C H O H H OH O O O O O H3 C HO O H3 C OH O CH3 HO HO CH3 H3 C H O H H OH O O O O H3 C HO O H3 C OH O CH3 O AcO OH HO HO HO HO 毛花苷C(Lanatoside C) O

毒毛花苷K(β- Strophanthin-K) 严O CH 3 OH HOCH OH H3C oO H OH HO HcO H 铃兰毒苷( Convallatoxin) HOC HO H OH oH 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 CH3 HOC H O H H OH O O O H3C H3CO O OH HO HO OH O CH3 HOC H O H H OH O O O H3 C H3 CO O OH HO HO OH O 毒毛花苷K(β-Strophanthin-K) CH3 HOC H O H H OH O O H3 C HO HO O OH 铃兰毒苷(Convallatoxin)

强心苷的作用机理: 心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋收缩偶连联的关键物质,胞浆内 游离Ca2+能和肌钙蛋白( tropinin)结合,解除向肌球蛋白 tropomysin) 对肌动蛋白acti)和肌球蛋白( myosin)相互作用的抑制,从而肌动蛋 白在横桥间滑动,把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内 Ca2+游离,其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用 被认为与强心苷抑制细胞膜Na+K+ATP酶有关,Na+-K+ATP酶又称 为钠泵,对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用,它能利用水解 释放的能量,使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外,2个K+主动 转运进入细胞内。Na+K+ATP酶受到抑制时,细胞内Ca2+游离浓度 升高,Na+Ca2+交换加强,从而使进入细胞内的Ca2+增多,细胞浆 内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物 对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心苷的作用机理： 心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质，胞浆内 游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin) 对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋 白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内 Ca2+游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用 被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称 为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解 释放的能量，使3 Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动 转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度 升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆 内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物 对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用

强心苷类药物的结构特点由苷元和糖两部分组成 环A-B和C-D之间为顺式稠合 B-C为反式稠合 CH 3 分子的形状是以U型为特征分子中 位于C-10和C-13的两个甲基与3位 羟基均为β构型 AHOH 3位羟基通常与糖相连接 卡烯内酯( Cardenolide) B H3CH⊥D OH H 蟾二烯羟酸内酯( Bufadienolide) B 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心苷类药物的结构特点 CH3 H3 C H HO H A H OH B C D O O CH3 H3 C H HO H A H OH B C D O O 卡烯内酯(Cardenolide) 蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide) 由苷元和糖两部分组成 环A-B和C-D之间为顺式稠合 B-C为反式稠合 分子的形状是以U型为特征分子中 位于C-10和C-13的两个甲基与3位 羟基均为β-构型 3位羟基通常与糖相连接

强心苷的糖 HO H3C HO OH HO OH H3C-OOH HO HO HOHO HO OH OCH β-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖阝-L-鼠李糖βD加拿大麻糖 糖基的作用 具有强心作用,但它却可以改变配糖基的作用, 3位羟基上的糖越少其强心作用越强。 糖苷基与配糖基相连的键为-体或β体对活性无影响。 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心苷的糖 O HO OH H3C O OH HO HO OH O HO OCH3 H3 C O OH HO H3 C HO OH OH HO HO β- D-葡萄糖 β- D-洋地黄毒糖 β- L-鼠李糖 β-D-加拿大麻糖 糖基的作用 具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用， 3位羟基上的糖越少其强心作用越强。 糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响

强心苷的结构与活性的关系研究 令17位的a/不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的 和的内酯环活性较低,但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的 开链不饱和腈取代,其活性还有所提高。 2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的,单独a/-不饱 和内酯环是无强心作用的,特别甾核的四个环的结合方式,尤其是C-D环的顺 式是至关重要的。 3.在甾核上的其他位置引入羟基,如在C1,C5,C11,C12和C16等位置可以 增加强心苷的极性,口服时其吸收率降低,因此强心作用持续较短。 若当羟基酯化后,口服生效速度较快,蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游 离的羟基化合物弱。 4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性,若再进一步氧化为羧基,则显 著地降低活性。若以氢置换C19甲基,活性也显著降低 5.若将强心苷水解成苷元后,水溶性减小,正性肌力作用明显减弱,苷元脂溶 性增大易进入中枢神经系统,产生严重的中枢毒副作用,因此苷元不能作为治疗 药物 2021/223 药物化学

2021/2/23 药物化学 强心苷的结构与活性的关系研究 1. 17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的 饱和的内酯环活性较低 ，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的 开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。 2. 强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱 和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺 式是至关重要的。 3. 在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以 增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。 若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游 离的羟基化合物弱。 4. C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显 著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低 5. 若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶 性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗 药物