《药物化学 Medicinal Chemistry》课程教学资源（PPT课件讲稿）镇痛药（Analgesics）

第二节镇痛药( analgesics) 定义:镇痛药是指作用于中枢神经系统,选 择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂 ( opioid agents),包括阿片生物碱中的主要成分 吗啡;对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成 镇痛药;及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽 类物质,例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成 类似物。本类药物又称麻醉性(或成瘾性)镇痛 药

第二节 镇痛药（Analgesics） 定义：镇痛药是指作用于中枢神经系统，选 择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂 （opioid agents) ，包括阿片生物碱中的主要成分 吗啡；对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成 镇痛药；及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽 类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成 类似物。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛 药

第一节镇痛药的发展 发展概况 阿片( opium)是罂粟科植物,罂粟的未成熟的蒴果被 划破后流出的白色浆汁,干燥后呈棕黑色膏状物,内含生物 碱,三萜类和甾类等多种复杂成分 1805年从阿片中分离出吗啡,1923年确定了吗啡的化学 结构,1952年完成了化学全合成工作 N—CH HO OH

发展概况 阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被 划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。 1805年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗啡的化学 结构，1952年完成了化学全合成工作。 第一节 镇痛药的发展 O HO OH N CH3

镇痛药研究方向:寻找副反应小,成瘾 性小的镇痛药 1、对吗啡的化学结构修饰,简化吗啡结构发展的合成镇痛药和 吗啡的拮抗剂 2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性小的拮抗性镇痛药 3、高效镇痛药埃托啡等的发现 4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽的发现 5、体内阿片受体及其亚型(μ、κ、δ)的发现及研究

镇痛药研究方向：寻找副反应小，成瘾 性小的镇痛药 1、对吗啡的化学结构修饰，简化吗啡结构发展的合成镇痛药和 吗啡的拮抗剂 2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性小的拮抗性镇痛药 3、高效镇痛药埃托啡等的发现 4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽的发现 5、体内阿片受体及其亚型（μ、κ、δ）的发现及研究

镇痛药的发展 (一)吗啡分子的结构修饰 NCH3 OH H CH 1B A C HO OH OH 左旋吗啡:含有5个手性中心(5R,6S,9R,13S和 14R),B/C环呈顺式,C/D环呈反式,C/E环呈 顺式;质子化状态时的构象成三维的“T形

一 、镇痛药的发展 （一）吗啡分子的结构修饰 HO O OH H NCH3 A B C D E 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 15 14 16 11 + N O OH H H CH3 OH A E D C B 左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和 14R），B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈 顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形

NCH3 NCH 3 R RO O OR RO O R R R CH RHH 可待因 H氢吗啡酮 CH 乙基吗啡 H OH羟吗啡酮 H CH 3 异可待因 CH 氢可酮 COCH3COCH3海洛因 CH3OH羟考酮

RO O OR‘ NCH3 R R’ CH3 H C2H5 H H CH3 COCH3 COCH3 可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因 RO O O NCH3 R‘ R R’ H H H OH CH3 H CH3 OH 氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮

NCH2 CH2C6H5 HO OH NB苯乙基去甲吗啡

HO O OH NCH2 CH2 C6 H5 N- − 苯乙基去甲吗啡

二)合成镇痛药 1、哌啶类( Piperidines HsC6. COC2H5 为典型的受体激动剂, 镇痛作用相当于吗啡的1/ 哌替啶6~1/8,作用时间较短 CH 3 H CH OH CH E R OH R=H, X=CO2C2H5 吗啡

（二）合成镇痛药 1、哌啶类（Piperidines） + N O OH H H CH3 OH A E D C B N R CH3 X R=H， X=CO2C2H5 吗啡 N H5C6 COC2H5 CH3 O 哌替啶 为典型的μ受体激动剂， 镇痛作用相当于吗啡的l／ 6～l／8，作用时间较短

H5CA. OCOC2H5 HEC 6 OCOC2H I CH3 CH 3 CH CH3 a: trans 3-CH34-C6H5 β:cs3CH3 阿法罗定 倍他罗定 作用与吗啡相当 作用是吗啡的5倍

N H5C6 OCOC2H5 CH3 CH3  ：trans 3-CH3 4-C6H5 阿法罗定 N H5C6 OCOC2H5 CH3 CH3 倍他罗定 ：cis 3-CH3 4-C6H5  作用与吗啡相当 作用是吗啡的5倍

HsC6、CO2C2H5 R=—CH2CH2CH2NH 匹米诺定 R=-CH2CH NH 阿尼利定 R

N H5C6 CO2C2H5 R R= CH2CH2CH2NH R= CH2CH2 NH2 匹米诺定 阿尼利定

CAH 6 COCh CAH N N CH? CH2C6H 芬太尼 芬太尼的构象 芬太尼为阿片受体激动剂,镇痛作用 约为哌替啶的500倍,吗啡的80倍

N N C6H5 COC2H5 CH2CH2C6H5 N H N C6H5 O C6H5 芬太尼 芬太尼的构象 芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用 约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍