武汉大学药学院博士课程：现代药学研究新进展（主讲：台万一）

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现代药学研究新进展 主讲教师：台万一 武汉大学药学院

武汉犬诗博士谣 内容概要 .抗体药物及抗体类似物的结构设计与应用 抗体基础知识 抗体筛选技术 抗体药物结构设计 抗体表达技术 .细胞疗法的研究与应用(CART)

内容概要 I. 抗体药物及抗体类似物的结构设计与应用 抗体基础知识 抗体筛选技术 抗体药物结构设计 抗体表达技术 II. 细胞疗法的研究与应用 （CAR-T）

武汉大子博士濕褶 第一节:抗体基础知识

第一节：抗 体 基 础 知 识

武汉大子博士濕褶 抗体药物在制药领域的现状 The blockbusters Top ten brands, global sales, 2004, Sbn Lipitor(cholesterol-lowering) Zocor(cholesterol-lowering) 5.9 Plavix (anti-clotting) 5.0 Nexium(antl-ulcerant Zyprexa(anti-psychotic) 4.8 Norvasc (anti-hypertensive) Seretide/Advair (anti-asthma) 4.7 typo(blood-cell booster) 4.0 3 Source: IMs Health 排名 中文名 公司2019预测销售额(亿美元) 1 修美乐艾伯维 196.04 瑞复美 新基 Keytruda可瑞达默沙东 98.01 Eliquis 艾乐妥 BMS 76.66 Opdivo 欧狄沃 BMS 7341 Avastin 安维汀 罗氏 61.51 7 Stelara喜达诺强生 58.74 Prevnar13沛儿13 辉瑞 58.06 Herceptin赫赛汀 罗氏 55.99 10 Rituxan美罗华 罗氏 53.58

抗体药物在制药领域的现状

武汉大子博卦踞褶 抗体药物现状 1900 Paul Ehrlich proposed side-chain theory, 1959 models for Gerald Edelman 1990 antibody-antigen binding& Rodney Porter published Antibody 2004 the molecular structure engineering of antibodies Bevacizumab technology (VEGF-A) 2014 Ramucirumab 1798 1948 1973 Edward jenner Astrid Fagraeus First atomic demonstrates first described role of plasma resolution structure Trastuzumab/2009* (VEGFR2 1998 smallpox vaccination B cells in antibody of an antibod (HER2 Ofatumumab generation fragment published (CD20) 1972 1774 1901 Gerald Edelman 2005 ady M Emil von Behr Rodney porter 1997 Cetuximab 2015 Wortley, Emanuel received Nobel awarded Nobel Rituximab Secukinumab Timoni, James Prize Prize (CD20) (EGFR) (11-17a) Pylarini pioneered concept of 1957 2001 smallpox Alemtuzumab inoculation Frank Burnet David 2012 aimag velope 1975 CD52) Pertuzumab the clonal selection Georges Kohler (HER2) Cesar Milstein 1890 invent hybridoma Emil von Behring technology Shibasaburo Kitasato show serum transfer from immunized animals could cure diptheria approved mAbs

抗体药物现状

武汉大子博卦踞褶 抗体药物现状 目前全球已经批准37家公司的98个原研型抗体药物(单抗和Fc融合蛋白),其 中10个已经撤市,现上市88个。包括抗体-药物偶连物ADC5个,糖工程改造抗体6个 ,双特异性抗体3个,片段抗体抗体5个(含新批准的纳米抗体1个)等。 附图.1986-2019年5月国内外年度批准上市的抗体药物数目对比 10 国产 内 Li 夕。。^,心 876543210 外

抗体药物现状 附图.1986-2019年5月国内外年度批准上市的抗体药物数目对比 数据来源：国药励展 抗体圈 目前全球已经批准37家公司的98个原研型抗体药物（单抗和Fc融合蛋白），其 中10个已经撤市，现上市88个。包括抗体-药物偶连物ADC5个，糖工程改造抗体6个 ，双特异性抗体3个，片段抗体抗体5个（含新批准的纳米抗体1个）等

武汉大子博卦踞褶 抗体的定义 抗体( antibody),又称免疫球蛋白( immunoglobulin,简称lg),是一种主要 由浆细胞分泌,被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等病原体的 大型Y形蛋白质。 抗体的基本属性: 球状血液蛋白质 H chnn 150kDa 多个种型,最常见lgG 感的6 种糖蛋白,重链各有一个糖链 ·一个Y形的分子, 有4条多肽链组成(包括两条相同的重链, 以及两条相同的轻链) 脊椎动物的血液、体液中和B细胞的细胞 膜表面

抗体的定义 抗体（antibody），又称免疫球蛋白（immunoglobulin，简称Ig），是一种主要 由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等病原体的 大型Y形蛋白质。 抗体的基本属性： • 球状血液蛋白质 • 150kDa • 多个种型，最常见IgG • 一种糖蛋白，重链各有一个糖链 • 一个Y形的分子， • 有4条多肽链组成（包括两条相同的重链， 以及两条相同的轻链） • 脊椎动物的血液、体液中和B细胞的细胞 膜表面

武汉大子博卦踞褶 抗体与抗原 抗体 抗体 抗原 ∠抗原表位 细菌 抗体通过其可变区的抗原结合位(即互补位丿识别特定外来物的一个独特特征 (即抗原表位),来实现对抗原的选择性识别和结合。 抗体的两个抗原结合位点是相同的,理论上每个抗原结合位点只可以结 抗原结合点 合一种抗原表位(否則抗体选择性差); 个抗原表位可以对应多种不同抗体 个抗原可以有多个抗原表位; 抗原表位可以是氨基酸序列、小分子化合物、核酸序列、高分子、纳米 抗体 粒等各种物资

抗体与抗原 抗体 抗原 抗 体 细 菌 抗原表位 抗体通过其可变区的抗原结合位（即互补位）识别特定外来物的一个独特特征 （即抗原表位），来实现对抗原的选择性识别和结合。 • 抗体的两个抗原结合位点是相同的，理论上每个抗原结合位点只可以结 合一种抗原表位（否则抗体选择性差）； • 一个抗原表位可以对应多种不同抗体； • 一个抗原可以有多个抗原表位； • 抗原表位可以是氨基酸序列、小分子化合物、核酸序列、高分子、纳米 粒等各种物资

武汉大子博卦踞褶 单克隆抗体和多克隆抗体 多克隆抗体是通过对动物多次注射抗原或者抗原 的多肽片段,进行免疫激活,从血液中纯化得到 的多种抗体的混合物,可识别抗原上的多个抗原 抗原 优点:多个表位,所以检测灵敏度高 多克隆抗体 抗体 抗原表位 抗原 单克隆抗体是有同一个B细胞表达的,所以单克隆 抗体的所有个体都是针对抗原上的同一个抗原表 单克隆抗体 优点:纯度高度统一,重复性好,一致性好 抗体

单克隆抗体和多克隆抗体 单克隆抗体 多克隆抗体 抗原表位 抗原 抗体 抗体 抗原 单克隆抗体是有同一个B细胞表达的，所以单克隆 抗体的所有个体都是针对抗原上的同一个抗原表 位。 多克隆抗体是通过对动物多次注射抗原或者抗原 的多肽片段，进行免疫激活，从血液中纯化得到 的多种抗体的混合物，可识别抗原上的多个抗原 表位。 优点：多个表位，所以检测灵敏度高 优点：纯度高度统一，重复性好，一致性好

武汉大子博卦踞褶 单克隆抗体和多克隆抗体 快速、简单、便宜 多克隆抗体制备 初步分离纯化得多克隆抗体 可能含有大量其它没活性抗体 抗原 识别多个抗原表位,结合能力 血液收集∥ 免疫注射 抗体产生并分泌入血 制备时重复性差、动物个体差 Immunized animals 异大 rabbits, guinea pigs, goats, sheep, rats, mice, chickens ●单克隆抗体制备(杂交瘤技术) 周期长,价格贵 一二一厦一入 分离并培养 杂交瘤细胞 可同时得到大量单克隆细胞株 骨髓瘤 骨髓瘤 细胞培养 细胞 ·一旦得到细胞株可持续大量制 备单克隆抗体 筛选抗体 活性 有更多新技术代替杂交瘤技术 :哪 优质抗体 利用挑选出的杂交瘤单克隆细胞 大量表达该优质单抗

单克隆抗体和多克隆抗体  多克隆抗体制备 抗原 免疫注射 重复注射 抗体产生并分泌入血 血液收集 初步分离纯化得多克隆抗体  单克隆抗体制备（杂交瘤技术） 抗原 脾细胞 细胞融合 骨髓瘤 细胞培养 骨髓瘤 细胞 分离并培养 杂交瘤细胞 克隆 筛选抗体 活性 优质抗体 利用挑选出的杂交瘤单克隆细胞 大量表达该优质单抗 • 周期长，价格贵 • 可同时得到大量单克隆细胞株 • 一旦得到细胞株可持续大量制 备单克隆抗体 • 有更多新技术代替杂交瘤技术 • 快速、简单、便宜 • 可能含有大量其它没活性抗体 • 识别多个抗原表位，结合能力 强 • 制备时重复性差、动物个体差 异大